Caracterización de cepas de Acinetobacter baumannii que no producen lipopolisacárido, y su uso en el desarrollo preclínico de anticuerpos preclínico de anticuerpos monoclonales terapéuticos
- Autores: Marta Carretero Ledesma
- Directores de la Tesis: Jerónimo Pachón Díaz (dir. tes.), Michael V. Mcconnell (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Número de páginas: 178
- Tribunal Calificador de la Tesis: Álvaro Pascual (presid.), Jesús Rodríguez-Baño (secret.), Luis Martinez Martinez (voc.), Jose Antonio Lepe Jiménez (voc.), José Miguel Cisneros (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica por la Universidad de Sevilla
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
Acinetobacter baumannii se considera en la actualidad un patógeno nosocomial emergente cuya situación epidemiológica está produciendo una de las grandes problemáticas a nivel mundial. Su importancia clínica es debida a la gran persistencia que presenta en el medio ambiente, lo que permite su rápida propagación, y a la capacidad extraordinaria para desarrollar resistencia a los antimicrobianos convencionales empleados en la clínica. En última instancia, se conoce que cepas de esta especie han desarrollado resistencia al último antibiótico que ha mantenido actividad frente a la mayoría de las cepas multirresistentes, la colistina.
En el presente trabajo se muestra que la pérdida completa del lipopolisacárido (LPS) en la membrana externa de A. baumannii, debido a mutaciones en los genes implicados en su biosíntesis, los genes lpxA, lpxC y lpxD, produce una elevada resistencia a la colistina y dependencia parcial hacia este antibiótico en varios aislados clínicos que albergaban este tipo de mutaciones.
Las principales alteraciones que se han observado en las cepas de A. baumannii deficientes en LPS fueron un aumento en la sensibilidad a antibióticos de diferentes familias, lo que podría representar posibles opciones de tratamientos eficaces frente a estas cepas, un aumento en la permeabilidad de la membrana bacteriana, así como cambios en el fenotipo bacteriano como es la pérdida del fitness tanto in vitro como en condiciones que intentan simular la infección humana in vivo, y una carencia en la producción de biofilm, en la motilidad bacteriana, en el crecimiento en medios limitantes en hierro y mayor susceptibilidad a múltiples desinfectantes utilizados en clínica.
Estos fenómenos producidos en las cepas de A. baumannii deficientes en LPS muestran la importancia que tiene el LPS en la estructura y estabilidad de la bacteria y manifiestan la capacidad de adaptación que tiene esta especie bacteriana frente a una presión antibiótica, a pesar de producir un efecto significativo en la virulencia bacteriana.
En este contexto, de emergencia de cepas multirresistentes y pan-resistentes de A. baumannii, es evidente la necesidad actual de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento no antibióticas frente este tipo de infecciones. El presente trabajo incluye una propuesta inmuno-terapéutica, basada en el empleo de anticuerpos monoclonales antimicrobianos que reconocen antígenos presentes en la membrana externa de las cepas de A. baumannii deficientes en LPS. En el contexto de la capacidad de reconocimiento universal de cepas patógenas de A. baumannii, de la cualidad de las proteínas que reconocen y la capacidad de producir actividad opsonofagocítica y lisis bacteriana con la mediación de macrófagos, entre la totalidad de los anticuerpos monoclonales producidos, se seleccionaron cuatro anticuerpos monoclonales como candidatos en el tratamiento de infecciones por A. baumannii. Esta estrategia terapéutica ofrece, además, la propiedad de especificidad y seguridad de no producir reactividad cruzada interespecifica en el organismo huésped, la ventaja de albergar procesos de purificación, larga vida media en el huésped y la posibilidad de combinación de otros mecanismos de acción junto a los de los antibióticos. Por último, el empleo de estas estrategias reduce el surgimiento de resistencias antimicrobianas y brotes nosocomiales por cepas multirresistentes, que protagonizan la principal problemática del presente trabajo.
