Efecte modulador de la leptina i polifenols en la funció mitocondrial i metabolisme de la cèl·lula tumoral

Abstract

[cat] Les cèl·lules canceroses presenten característiques diferencials tals com el manteniment de senyals proliferatives, l’evasió de la resposta als supressors tumorals, la resistència a l’apoptosi i la reprogramació metabòlica per sostenir una elevada proliferació. Els primers estudis sobre el metabolisme de les cèl·lules tumorals suggerien que, degut a una disfuncionalitat mitocondrial d’aquestes cèl·lules, l’oxidació de la glucosa a lactat era la principal via energètica per a la supervivència tumoral. No obstant, en els darrers anys s’ha vist que les cèl·lules canceroses requereixen de la presència de mitocondris funcionals, adquirint aquest orgànul una major importància en el metabolisme cancerós. La leptina, hormona secretada pel teixit adipós, s’ha considerat el nexe d’unió entre l’obesitat i el risc incrementat de patir c{ncer de mama en dónes postmenop{usiques. En aquesta tesi ens vam plantejar com a objectiu estudiar els efectes de la leptina en el c{ncer de mama a nivell metabòlic. D’altra banda, els polifenols són compostos consumits a través de la dieta que actuen com a antioxidants a dosis baixes, evitant l’aparició d’estats cancerosos, mentre que a dosis elevades exerceixen un paper prooxidant. En aquest sentit, un altre objectiu d’aquesta tesi va ser estudiar els efectes dels polifenols xantohumol (XN), 8-prenilnaringenina (8-PN) i resveratrol (RSV) sobre el metabolisme del càncer de mama i colon. Per assolir aquests objectius es va estudiar: i) els efectes de la leptina sobre la dinàmica i funcionament mitocondrials i metabolisme energètic en la línia de càncer de mama MCF-7; ii) la influència dels polifenols XN i 8-PN sobre l’estrès oxidatiu i funcionament mitocondrial en la línia MCF-7; i iii) els efectes del RSV en el funcionament mitocondrial i metabolisme energètic en la línia de càncer de colon SW620. Els resultats indiquen que la leptina promou el funcionament mitocondrial en la línia de càncer de mama MCF-7 a través d’una millora del control de qualitat. A més, incrementa l’oxidació dels àcids grassos per mantenir la producció d’energia, mentre que la glucosa és destinada preferentment cap a rutes biosintètiques. D’aquesta manera, la leptina indueix una reprogramació metabòlica que fa possible un millor aprofitament dels substrats metabòlics i una reducció de l’estrès oxidatiu, conferint avantatges per a la supervivència cel·lular. D’altra banda, el XN i la 8-PN són capaços de modular l’estrès oxidatiu de la línia MCF-7 a través d’una regulació de la funcionalitat mitocondrial. Finalment, es va veure que el RSV estimula la biogènesi i metabolisme mitocondrials, afavorint l’oxidació dels àcids grassos com a principal font energètica, en la línia de càncer de colon SW620 i aquest estat d’oxidació lipídica incrementada condueix a un elevat estrès oxidatiu que resulta en apoptosi. En conclusió, els resultats de la present tesi contribueixen a explicar l’efecte promotor de la leptina en el c{ncer de mama així com l’efecte protector d’alguns polifenols en el càncer de mama i colon. A més, suggereixen la reprogramació del metabolisme tumoral com una estratègia interessant per incrementar l’efectivitat de les teràpies antitumorals.

[spa] Las células cancerosas presentan características diferenciales tales como el mantenimiento de señales proliferativas, la evasión de la respuesta a los supresores tumorales, la resistencia a la apoptosis y la reprogramación metabólica para sostener una elevada proliferación. Los primeros estudios sobre el metabolismo de las células tumorales sugerían que, debido a una disfuncionalidad mitocondrial de estas células, la oxidación de la glucosa a lactato era la principal vía energética para la supervivencia tumoral. No obstante, en los últimos años se ha visto que las células cancerosas requieren de la presencia de mitocondrias funcionales, adquiriendo este orgánulo una mayor importancia en el metabolismo canceroso. La leptina, hormona secretada por el tejido adiposo, se ha considerado el nexo de unión entre la obesidad y el riesgo incrementado de padecer cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas. En esta tesis nos planteamos como objetivo estudiar los efectos de la leptina en el cáncer de mama a nivel metabólico. Por otra parte, los polifenoles son compuestos consumidos a través de la dieta que actúan como antioxidantes a dosis bajas, evitando la aparición de estados cancerosos, mientras que a dosis elevadas desempeñan un papel prooxidante. En este sentido, otro objetivo de esta tesis fue estudiar los efectos de los polifenoles xantohumol (XN), 8-prenilnaringenina (8-PN) y resveratrol (RSV) sobre el metabolismo del cáncer de mama y colon. Para alcanzar estos objetivos se estudió: i) los efectos de la leptina sobre la dinámica y funcionamiento mitocondriales y metabolismo energético en la línea de cáncer de mama MCF-7; ii) la influencia de los polifenoles XN y 8-PN sobre el estrés oxidativo y funcionamiento mitocondrial en la línea MCF-7; y iii) los efectos del RSV en el funcionamiento mitocondrial y metabolismo energético en la línea de cáncer de colon SW620. Los resultados indican que la leptina promueve el funcionamiento mitocondrial en la línea de cáncer de mama MCF-7 a través de una mejora del control de calidad. Además, incrementa la oxidación de los ácidos grasos para mantener la producción de energía, mientras que la glucosa es destinada preferentemente hacia rutas biosintéticas. Así, la leptina induce una reprogramación metabólica que posibilita un mejor aprovechamiento de los sustratos metabólicos y una reducción del estrés oxidativo, confiriendo ventajas para la supervivencia celular. Por otra parte, el XN y la 8-PN modulan el estrés oxidativo de la línea MCF-7 a través de una regulación de la funcionalidad mitocondrial. Finalmente, se vio que el RSV estimula la biogénesis y metabolismo mitocondriales, favoreciendo la oxidación de los ácidos grasos como principal fuente energética, en la línea de cáncer de colon SW620 y este estado de oxidación lipídica incrementada conduce a un elevado estrés oxidativo que resulta en apoptosis. En conclusión, los resultados de la presente tesis contribuyen a explicar el efecto promotor de la leptina en el cáncer de mama así como el efecto protector de algunos polifenoles en el cáncer de mama y colon. Además, sugieren la reprogramación del metabolismo tumoral como una estrategia interesante para incrementar la efectividad de las terapias antitumorales.

[eng] Cancer cells exhibit differential characteristics such as maintenance of proliferative signals, evasion of tumor suppressor response, resistance to apoptosis and metabolic reprogramming to sustain a high proliferation. First studies regarding metabolism of tumor cells suggested that, due to mitochondrial dysfunction of these cells, the oxidation of glucose to lactate was the main energy pathway for tumor survival. However, in the recent years it has been found that cancer cells require the presence of functional mitochondria, thus acquiring this organelle a greater importance in cancer metabolism. Leptin, a hormone secreted by adipose tissue, has been considered the link between obesity and the increased risk of breast cancer in postmenopausal women. In this thesis we aimed to study the effects of leptin in breast cancer at the metabolic level. Moreover, polyphenols are compounds consumed through diet that act as antioxidants at low doses, preventing the appearance of cancerous conditions, while at high doses play a prooxidant role. In this regard, another objective of this thesis was to study the effects of the polyphenols xanthohumol (XN), 8-prenylnaringenin (8-PN) and resveratrol (RSV) on the metabolism of breast and colon cancer. To achieve these objectives it was studied: i) the effects of leptin on mitochondrial dynamics and functionality and energy metabolism in MCF-7 breast cancer line; ii) the influence of the polyphenols XN and 8-PN on oxidative stress and mitochondrial functionality in MCF-7 cell line; and iii) the effects of RSV on mitochondrial functionality and energy metabolism in SW620 colon cancer line. The results indicate that leptin promotes mitochondrial functionality in MCF-7 breast cancer cells by improving quality control. This hormone also increases the oxidation of fatty acids to keep the energy production, while glucose is preferably allocated to biosynthetic pathways. Thus, leptin induces a metabolic reprogramming which makes it possible a better utilization of metabolic substrates and a reduced oxidative stress, conferring advantages for cell survival. Moreover, XN and 8-PN are able to modulate oxidative stress of MCF-7 cell line through regulation of mitochondrial functionality. Finally, it was found that RSV stimulates mitochondrial biogenesis and metabolism, favouring fatty acid oxidation as main energy source, in SW620 colon cancer cells and this state of increased lipid oxidation leads to a high oxidative stress which results in apoptosis. In conclusion, the results of this thesis contribute to explain the promoter effect of leptin in breast cancer and the protective effect of some polyphenols in breast and colon cancer. Furthermore, they also suggest the reprogramming of tumor metabolism as an interesting strategy to increase the effectiveness of antitumor therapies.