Influencia de la alorreactividad KIR en el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, haploidéntico no manipulado

• Autores: Mariana Bastos Oreiro
• Directores de la Tesis: Ismael Buño (dir. tes.), José Luis Díez Martín (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Ángeles Vicente López (presid.), Alberto Varas Fajardo (secret.), Antonio Pérez Martínez (voc.), Miguel Angel Canales Albendea (voc.), María del Carmen Regidor Luengo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense (pdf)
• Resumen

  • El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos constituye la terapia de elección para muchos pacientes con neoplasias hematológicas. La introducción de nuevos tipos de trasplantes, ha incrementado el interés por el estudio de distintas poblaciones celulares para optimizar el efecto del injerto contra el tumor (IcT). Estos estudios resultan de enorme relevancia para seleccionar al ¿mejor¿ donante, hecho que es especialmente importante en el contexto del trasplante haploidéntico (haplo-TPH), donde suele haber varios donantes disponibles. La célula ¿natural killer¿ (NK) es un linfocito citotóxico que tiene un papel protagonista en el haplo-TPH. Estas células aprenden a activarse o inhibirse durante su maduración, mediante la unión o no a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 1. Esta peculiar característica de los receptores KIR se ha utilizado para la selección de donantes más alorreactivos en el haplo-TPH ¿T-depleted¿ contribuyendo a disminuir las tasas de recaídas. Asimismo, el haplotipo KIR del donante, tienen implicación pronóstica en algunos tipos de trasplante en pacientes con leucemia aguda. El objetivo del presente estudio fue demostrar si las parejas donante/receptor con más datos de alorreactividad NK valorad por estudio de ligandos, de genotipo y de citotoxicidad ¿in vitro¿, tienen menor tasa de recaídas y mayor supervivencia que las menos alorreactivas, en el contexto del trasplante haploidéntico con ciclofosfamida post-trasplante (Pt-Cy). Para ello analizamos de forma retrospectiva en todos los pacientes sometidos a haplo-TPH con Pt-Cy en el Hospital G. U. Gregorio Marañón, desde el año 2007 al 2015, la presencia de ¿mismatch¿ de ligandos KIR, la presencia de ¿mismatch¿ de genes KIR inhibitorios, haplotipo del donante y la presencia de polimorfismos más activos de uno de los receptores KIR inibitorios, el receptor KIR2DL1. Asimismo, estudiamos también la actividad de las células NK de forma prospectiva en aquellos pacientes trasplantados desde el 2013 al 2015, mediante estudio de citotoxicidad ¿in vitro¿ por fluorimetría, y valorando también el grado de degranulación por citometría de flujo. Se incluyó un total de 65 pacientes para el análisis retrospectivo y 17 para el prospectivo. Los resultados muestran que, en el contexto del haplo-TPH con Pt-Cy en neoplasias hematológicas, la presencia de al menos 1 ¿mismatch¿ entre genes KIR inhibitorios entre el paciente y el donante, se relaciona con una diminución de la tasa de recaídas (IAR 9% vs 58%, HR 10,3 [IC95%: 3,05-35] p=0,0000) y una mejoría de la supervivencia global (IAM 0% vs 40%, p=0,0001; SG: 78% vs 38%, p=0,001). Por otra parte, se ha observado que los pacientes que reciben injertos de donantes con contenido telomérico activatorio, presentan una disminución de la mortalidad tóxica (MT: HR 1,17e-07 [IC95%: 4,49e-8-3,05e-7], p=0,000). Sin embargo, no se encontraron beneficios en la supervivencia ni reducción de la tasa de recaídas, en los pares de paciente/donante con ¿mismatch¿ de ligandos KIR, con mayor contenido de receptores activatorios, con contenido activatorio en el centrómero, ni tampoco por la existencia del polimorfismo del receptor KIR2DL1. Respecto al estudio prospectivo, se encontró una alta correlación entre las dos técnicas utilizadas para estudiar la actividad de las células NK, la degranulación por citometría de flujo y el estudio de fluorimetría. Los ensayos enfrentando células NK de los donantes contra blastos línea celular K562, muestran una tendencia a una menor tasa de recaídas para los pacientes con donantes de citotoxicidad más intensa. Podemos concluir que en el contexto del haplo-TPH con Pt-Cy, la presencia de al menos un ¿mismatch¿ de receptores iKIR entre el paciente y el donante disminuye las tasas de recaídas y mejora la supervivencia global, y que la presencia de contenido activatorio en el telómero de los donantes, mejora la MT, en pacientes con neoplasias hematológicas.