Estudio de las alteraciones inmunovirológicas de pacientes VIH "escasos repobladores": Potenciales predictores y mecanismos implicados
- Autores: Isaac Rosado Sánchez
- Directores de la Tesis: Manuel Leal Noval (dir. tes.), Yolanda María Pacheco López (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Número de páginas: 44
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Miguel Guerrero Montavez (presid.), Francesc Vidal Marsal (secret.), Rafael Correa Rocha (voc.), Alejandro Vallejo Tiller (voc.), Sonia Molina Pinelo (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica por la Universidad de Sevilla
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Idus
- Resumen
La infección por VIH provoca una depleción masiva de linfocitos T CD4 (CD4) que finalmente evoluciona a SIDA si no se inicia tratamiento. El tratamiento antirretroviral combinado (TARc) consigue suprimir la viremia VIH permitiendo un aumento del recuento de CD4. Sin embargo, existe un grupo de individuos, denominados “Escasos Repobladores” (ER), que no recuperan sus niveles de CD4 a pesar del TARc. Diversos factores hacen necesario el estudio de estos sujetos. En primer lugar, los ER constituyen un 25% de los sujetos que comienzan el TARc con bajos CD4. Por otro lado, los ER presentan un mayor riesgo de experimentar eventos clínicos no definitorios de SIDA (ENOS) y de muerte. Desafortunadamente, todas las intervenciones terapéuticas dirigidas a aumentar los recuentos de CD4 de los ER han fallado, dejando patente la necesidad de comprender mejor los mecanismos inmunológicos implicados y así diseñar nuevas estrategias terapéuticas.
Se han propuestos diversos mecanismos inmunopatogénicos como potenciales desencadenantes de la escasa recuperación de CD4 tras el TARc. Sin embargo, todos los estudios previos se han llevado a cabo cuando los ER estaban bajo TARc, no pudiéndose descartar que las alteraciones descritas sean consecuencia de sus bajos recuentos CD4 en el momento de estudio. Para responder a dicha cuestión, nos propusimos estudiar los ER antes del inicio del TARc, cuando estos sujetos presentan recuentos de linfocitos T CD4 similares a los del grupo control. Este fue el primer objetivo de la presente Tesis Doctoral y fue abordado en el trabajo: “Higher levels of IL-6, CD4 turnover and Treg frequency are already present before cART in HIVinfected subjects with later low CD4 recovery”. El estudio de pacientes ER antes del inicio del TARc nos permitió determinar alteraciones inmunológicas que preceden a la escasa recuperación de linfocitos T CD4 y profundizar en potenciales factores asociados a dicha escasa reconstitución inmunológica.
Aunque ya desde el principio de la epidemia de SIDA se conocía que el VIH provoca una inversión del ratio de linfocitos T CD4/CD8 (ratio CD4/CD8), no ha sido hasta hace poco cuando la inversión de dicho parámetro se ha asociado a un riesgo aumentado a experimentar ENOS y a muerte. Sin embargo, se desconocía si el ratio CD4/CD8 antes del inicio del TARc se asocia con la posterior recuperación de CD4 bajo el TARc. Esta cuestión ha sido abordada en el segundo artículo: “A lower baseline CD4/CD8 T-cell ratio is independently associated with immunodiscordant response to antiretroviral therapy in HIV-infected subjects”. Este estudio nos permitió asociar la escasa recuperación de CD4 con bajos niveles en el ratio CD4/CD8 antes del inicio del TARc. Por otro lado, los mecanismos involucrados en la inversión del ratio CD4/CD8 observada en el escenario VIH no están completamente dilucidados, y ningún trabajo previo había examinado el posible papel del timo, órgano responsable de la producción de novo de linfocitos CD4 y CD8 que se encuentra profundamente afectado en la infección por VIH, en dicho fenómeno. Esta cuestión fue abordada en el tercer artículo de la presente tesis: “Thymic funtion impacts the peripheral CD4/CD8 ratio of HIVinfected subjects”. Este estudio nos permitió dilucidar una asociación entre el ratio CD4/CD8 de sangre periférica y la función tímica antes del inicio del tratamiento antirretroviral, además de un papel del timo en la posterior normalización del ratio CD4/CD8 durante el TARc. La producción de nuevos linfocitos T por parte del timo tiene un papel fundamental en la recuperación de CD4. Sin embargo, hasta la fecha, no se había valorado el posible papel de los mecanismos de compensación periféricos o proliferación homeostática (PH) en dicho proceso. En primer lugar quisimos conocer más acerca del proceso de PH de linfocitos T CD4 humanos, ya que la mayoría de información existente había sido generada en modelos animales. Para ello desarrollamos un sistema de cultivos in vitro que nos permitió estudiar distintos tipos de PH e identificar marcadores celulares asociados a dicho fenómeno. Los resultados generados del estudio de la PH en linfocitos humanos, y la caracterización del modelo, fueron abordados en el quinto artículo de la presente tesis doctoral: “An in vitro system of autologous lymphocytes culture that allows studying the homeostatic proliferation mechanims of human naïve CD4 T-cells”. A continuación, para determinar la contribución de la PH sobre la escasa recuperación de linfocitos T CD4 de ER, determinamos la expresión de diversos marcadores celulares asociados al proceso de PH en ER antes del inicio del TARc y tras 24 meses de TARc supresor. Estos resultados fueron englobados en el quinto artículo de la presente tesis doctoral: “A high homeostatic proliferation precedes a poor CD4 T-cell recovery in response to HIV antiretroviral therapy”.
