Resumen de Alteraciones epigenéticas en el adenocarcinoma ductal de páncreas: impacto clínico-patológico
Introducción: El adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) es una neoplasia bien conocida por su conducta agresiva, mala evolución y una supervivencia media de unos 6 meses, inclusivo en casos de enfermedad no avanzada que se somete a tratamiento quirúrgico, quimioterapia y radioterapia. El cáncer se considera como una enfermedad genética, descubriéndose cada vez más alteraciones en genes implicados en ciclo celular, reparación, apoptosis¿etc.. Sin embargo, estos datos no han aportado avances significativos en el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas, marcadores diagnóstico y/o pronóstico específicos en el ADP. En las últimas dos décadas se ha demostrado la importancia de las alteraciones epigenéticas, y entre ellas la metilación aberrante de los promotores, como mecanismo de silenciamiento de genes supresores tumorales. Estos hallazgos hacen pensar en la epigenética como una nueva vía de estudio en el ADP, teniendo como finalidad ampliar el conocimiento de las bases moleculares de esta enfermedad, la búsqueda de nuevas estrategias en el diagnóstico precoz y nuevos protocolos de tratamiento.
Material y métodos: Se han estudiado los patrones de metilación de islas CpG en 6 genes supresores (p16, Ciclina D2, RASSF1A, RARß2, GSTP1 y HIN1) mediante PCR específica de metilación (MSP) y secuenciación, en una serie de 76 casos de ADP (61 tumores primitivos, 13 metástasis y 2 recidivas), y 62 muestras del tejido normal, procedentes del archivo del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela (CHUS). Se ha utilizado la base de datos clínicos y patológicos, recogidas de Historias Clínicas del mismo centro. El estudio estadístico se ha llevado a cabo mediante un paquete de software estadístico-filogenético: PHYLIP (PHYLogeny Inference Package: http://evolution.genetics.washington.edu/phylip.html).
Resultados: Los genes que se han elegido para este estudio están involucrados en diferentes procesos: regulación del ciclo celular, apoptosis, supervivencia e inmortalidad de las células tumorales. El papel de algunos de estos genes (p16, ciclina D2 y RASSF1A) es conocido en el desarrollo del ADP, mientras que alteraciones en la función, mediante mecanismos epigenéticos, en otros genes (GSTP1, RARß2 y HIN1) se desconocen, y pueden tener gran importancia en el manejo clínico de estos pacientes, como se ha evidenciado en otros tipos de tumores. Se ha encontrado una proporción considerable de metilación aberrante en la región promotora de los genes supresores de tumor seleccionados, oscilando entre el 27,6% (RARß2 y Ciclina D2) y el 48,7% (RASSF1A). Se han obtenido perfiles de metilación específicos para cada muestra tumoral/metastásica, así como ¿clusteres¿, tanto epigenéticas como clinico-patológicas (y combinaciones de ambas), que nos han permitido agrupar los pacientes en función de criterios comunes.
Conclusiones: Los resultados del estudio han demostrado una clara implicación de la metilación en la progresión a neoplasia, comparando con el tejido normal, en el ADP. Los perfiles de metilación de tumores revelan la existencia de ¿clusters¿ independientes, como si de una ¿huella epigenética¿ se tratase, con clara correlación con criterios clínico-patológicos. Se destaca también la diferencia de patrones de metilación entre tumores primarios y metástasis, que se podría explicar como un fenómeno de metilación reversible en la transición epitelio-mesenquimal que preparase o capacitase a la célula hacia la progresión y/o la metastásis.
