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Síntesis asimétrica de aminoalcoholes y aminoácidos fluorados

  • Autores: Laia Albert Mocholi
  • Directores de la Tesis: Santos Fustero Lardies (dir. tes.), José Luis Aceña Bonilla (codir. tes.)
  • Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2010
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: José Ramón Pedro Llinares (presid.), Carlos Saa Rodríguez (secret.), Josep Bonjoch Sesé (voc.), María Belén Cid Plata (voc.), Gerald B. Hammond (voc.)
  • Materias:
  • Enlaces
    • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  TDX 
  • Resumen
    • Una de las áreas más importantes dentro de la investigación en química orgánica se encarga de desarrollar nuevas metodología de síntesis asimétrica que permitan las preparación de moléculas quirales con interesantes propiedades o aplicaciones como los ß-aminoalcoholes fluorados. El objetivo de este trabajo doctoral consistió en el desarrollo de una metodología que permitiera acceder a estos compuestos ópticamente puros, tanto acíclicos como cíclicos ya que estas moléculas resultan unos interesantes building blocks para la síntesis de nuevos peptidomiméticos y compuestos bioactivos, además de presentar un elevado potencial como ligandos y auxiliares quirales. Partiendo de este objetivo, las 5,6-dihidro-2H-1,4-oxazinonas fueron escogidas como sustratos de partida pues resultan fácilmente sintetizables a partir de fenilglicinol y una gran variedad de sustituyentes pueden ser incorporados en posición R, lo que permite dotar de una buena generalidad a nuestra metodología. Por último, la reacción con TMSCF3 permite introducir quimioselectivamente un grupo trifluorometilo sobre el carbonilo de la lactona dejando el grupo imino inalterado.

      En el primer capítulo se ha llevado a cabo la síntesis de diversos ß-amino-alcoholes ¿-(trifluorometilados) ópticamente puros. La reducción de (trifluorometil)iminolactoles con LiBH4 dio lugar de forma altamente diastereoselectiva, a los aminoalcoholes anti y el transcurso estereoquímico de esta reacción pudo ser explicado empleando el modelo de quelación de Cram. A continuación, la hidrogenólisis del auxiliar quiral permitió aislar los correspondientes aminoalcoholes libres y su configuración se determinó a través de la preparación y análisis por RMN, de las correspondientes oxazolidinonas. En un segundo apartado, se logró invertir la selectividad de la reducción a través de la introducción de un grupo bencilo en el átomo de nitrógeno. De esta manera, se sintetizaron con excelentes diastereoselectividades diversos sin-ß-amino-¿-(trifluorometil)alcoholes. Finalmente, esta metodología se extendió a la obtención de ¿-(trifluorometil)aminoalcoholes ß,ß-disustituidos.

      Tratando de preparar derivados cíclicos de los compuestos descritos en el capítulo 1, se encontraron las condiciones experimentales que producían la transposición del grupo trifluorometilo al carbono imínico adyacente, lo que constituía una adición formal del TMSCF3 a esta funcionalidad. Así, en el segundo capítulo se ha desarrollado una metodología que empleando como etapa clave esta reacción de transposición, permite sintetizar diversos aminoalcoholes cíclicos ß-trifluorometilados ópticamente activos, precursores de los igualmente interesantes aminoácidos fluorados . La síntesis de estos compuestos se realizó a través de la sustitución nucleofílica de los átomos de yodo del producto de la transposición por diversas funcionalidades, seguida de reducción e hidrogenólisis para eliminar el resto fenilglicinol. Posteriormente la oxidación de los aminoalcoholes así preparados dio lugar a los correspondientes aminoácidos. Además, a través de la dihidroxilación diastereoselectiva del intermedio con un resto OAc, se ha demostrado que esta ruta también permite acceder a los análogos quirales de (triflurometil)azaazúcares 2,3,4,6-polisustituidos.

      Finalmente en el último capítulo, se ha realizado una discusión teórica del mecanismo de reacción propuesto para la transposición del grupo trifluorometilo. Empleando cálculos computacionales (B3LYP), se puso de manifiesto que tras formarse a través de una yodoaminación seguida de tautomerización la correspondiente enamina bicíclica, en presencia de una mayor cantidad de base y yodo y aplicando calor, tiene lugar la adición de yodo al doble enlace enamínico generándose el correspondiente catión iminio. A continuación, tiene lugar la transposición del grupo trifluorometilo de manera concertada, lo que permite justificar la completa diastereoselectividad con que ocurre el proceso. Por último, se investigaron experimentalmente las condiciones que permitieran llevar a cabo esta transformación en otros sustratos de partida.


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