Caracterización de los melanomas acrales del pie según su perfil genético
- Autores: Alicia Gavillero Martín
- Directores de la Tesis: Eduardo Nagore Enguídanos (dir. tes.), Onofre Sanmartín Jiménez (dir. tes.), Elisa Oltra García (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Miguel Fortea Baixauli (presid.), Laia Vernet Vegue (secret.), Ricardo Costa Vieira (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La transformación de los melanocitos en células tumorales se produce como consecuencia de la interacción entre factores ambientales (el factor más relevante es la exposición a la radiación ultravioleta, que determina la diferente localización y edad al diagnóstico), factores fenotípicos (como la piel clara o la tendencia a desarrollar nevos) y factores genéticos (la presencia constitutiva de genes responsables de esos fenotipos de riesgo y otros que predisponen a melanoma sin estar asociados al fenotipo). La combinación de estos factores parace ser clave en el perfil molecular del tumor que determina la presencia de una serie de mutaciones en genes que regulan procesos celulares fundamentales para homeostasis del melanocito. Los tres oncogenes más importantes en la carcinogénesis del melanoma son BRAF, NRAS y KIT.
La etiopatogenia del melanoma acral es aún desconocida, a diferencia de lo bien caracterizada que está para los otros tipos de melanomas. La exposición solar no tiene un papel relevante, ni existe un fenotipo de riesgo definido, ni hay factores genéticos predisponentes reconocidos.
Los melanomas acrales presentan una prevalencia de mutaciones en BRAF más baja que los melanomas de la piel sin daño actínico crónico, un 20% en KIT y sobre un 50% de mutaciones que aún no se conocen. Además, se caracterizan por inestabilidad genómica que conlleva frecuentes amplificaciones, se afecta el cromosoma 11q13, centrado en el locus de la ciclina D1 con una frecuencia del 40% y el promotor de hTERT del cromosoma 5p.
Esta heterogeneidad molecular se corresponde con una heterogeneidad epidemiológica, clínica e histológica. Por ello, es difícil encontrar patrones que permitan desarrollar protocolos de cribado para la población general y hace especialmente interesante el estudio del comportamiento biológico de este grupo de tumores y su etiopatogenia.
En esta tesis se describen dos estudios complementarios basados en series amplias de pacientes en las que se han caracterizado los melanomas localizados en el pie desde diferente perspectiva. Por una parte, se han identificado características que diferencian los tipos histológicos más frecuentemente encontrados en el pie. Por otra, se han estudiado las diferencias entre los melanomas que no son de tipo lentiginoso acral localizados en el pie en relación con los del resto de la extremidad inferior, para conocer las características asociadas a la localización en el pie que podrían apuntar a mecanismos etiopatogénicos diferentes.
Estos estudios suponen una contribución valiosa al conocimiento actual de los melanomas acrales del pie porque no hay ningún estudio hasta la fecha de similares características. Además, respecto al melanoma lentiginoso acral, aporta una caracterización más completa que los trabajos previos. Se diferencia la localización del melanoma no sólo en función de aspectos anatómicos de la piel, sino también de las características del área en relación con la presencia de traumatismo, presión, roce o fricción. Se describen las diferencias epidemiológicas, clínicas, histológicas, inmunohistoquímicas y las alteraciones genéticas más importantes en la etiopatogenia del melanoma, y se analiza la posibilidad de que exista un perfil genético que viniera determinado por una serie de estas características epidemiológicas, clínicas e histológicas asociadas.
El primer estudio realizado fue un estudio retrospectivo de casos-casos, en el que se analizaron 127 casos de melanoma acral. Se confirmó que el melanoma lentiginoso acral, desde el punto de vista clínico y epidemiológico, se asoció más frecuentemente a hombres, a una edad más avanzada y en la zona plantar de apoyo y subungueal. Sin embargo, no presentó diferencias en las características ambientales que definen los diferentes patrones de exposición solar ni en las características pigmentarias de la persona. Se presentó en estadios más avanzados en el momento del diagnóstico, inversamente proporcional a la mutación BRAF y con baja de expresión de la ciclina D1. En la etiopatogenia del melanoma lentiginoso acral los traumatismos y la presión podrían tener un papel relevante, no así la fricción o el roce. Tras el ajuste multivariado, las características que mantuvieron asociación al tipo lentiginoso acral fueron la mayor frecuencia en hombres que en mujeres, la baja expresión de la ciclina D1 y baja prevalencia de mutaciones en BRAF en comparación con las otras variantes encontradas en el pie. Con la metodología CART, se obtuvo que el melanoma lentiginoso acral se localiza más en las regiones plantar y subungueal y, en estas regiones, en personas menores de 72 años.
El segundo estudio fue un estudio retrospectivo de casos-casos en el que se estudió una muestra de 285 pacientes con melanomas en la extremidad inferior. Se analizaron las diferencias epidemiológicas, clínicas, histológicas y moleculares de las otras variantes (melanoma nodular y de extensión superficial) para comprobar si se comportan de forma diferente en función de si se localizan en el pie o el resto de la extremidad inferior así como si existen diferencias en función de la distancia con respecto del tronco. Para ello se compararon las características definidas para el pie y el resto de la extremidad inferior en primer lugar, y para el pie y los otros dos segmentos en segundo (pierna y muslo y nalga). Los melanomas nodulares o de extensión superficial del pie en relación con los localizados en el resto de la extremidad se diagnosticaron a una edad mayor al diagnóstico, el tipo más frecuente fue el melanoma nodular, tuvieron una menor relación a la nevogenicidad de la persona y con la exposición solar (en el pie hubo menos quemaduras en el área del melanoma, hubo más melanomas localizados en zonas no expuestas al sol, se relacionó menos con una historia personal de quemaduras solares intensas, hubo menos lentigos en el área del melanoma y menos elastosis). La localización acral se relacionó menos con los nevos y, cuando lo hizo, fue más al patrón intradérmico/compuesto, hecho que apoya que los melanomas del pie se relacionan más con factores genéticos que ambientales. Por último, la localización acral se relacionó más con un mayor espesor tumoral, ulceración, menor presencia de regresión y mayor frecuencia de estadio avanzado en el momento del diagnóstico (enfermedad locorregional y enfermedad sistémica).
En conclusión, el melanoma lentiginoso acral se puede considerar como un entidad diferenciada con unas características específicas y la localización acral en sí muestra un perfil diferente en el que destacan unas características clínico-patológicas que asocian un peor pronóstico, independientemente del tipo lentiginoso acral.
