Resumen de Impacto de la exposición a un exceso de testosterona durante el desarrollo fetal en el eje gonadal de machos ovinos
Sergio Edmundo Recabarren Morgado
RESUMEN La función reproductiva de los animales y humanos puede ser modificada por numerosos factores ambientales, los cuales se harían presente desde la etapa fetal. Los factores ambientales podrían provenir de la madre, como también del medio ambiente externo y que se incorporan al microambiente uterino a través de diversos mecanismos.
El período de desarrollo embrionario-fetal es particularmente sensible a estímulos de diverso orden. Durante este período, se desarrollan los diversos órganos y se programan sus funciones. La plasticidad del desarrollo es un concepto que permite explicar los cambios que se producen en el embrión o el feto y que alterarían la organogénesis y el funcionamiento de diversos órganos y cuya mayor expresión en las alteraciones funcionales, se observa en la vida postnatal, algunas de las cuales se pueden manifestar como síndromes. La hipótesis del origen fetal de las enfermedades del adulto descansa en este concepto. Según esta hipótesis, el patrón de desarrollo definido por el genoma, se altera producto de señales provenientes de la madre o del medio ambiente y desvían su trayectoria de desarrollo. El mecanismo por el cual se genera este fenómeno se denomina epigénesis.
El aumento de las hormonas de origen materno puede constituir estímulos de programación fetal. Sin embargo, el término reprogramación fetal sería más adecuado ya que la reprogramación daría cuenta de los cambios generados por la epigénesis, a diferencia de la programación que estaría dada por el genoma. Una de esas hormonas es la testosterona. Estudios experimentales en monas y ovejas han establecido que si las madres son expuestas a niveles suprafisiológicos de testosterona, las crías hembras presentan retardo del crecimiento intrauterino, infertilidad, obesidad, insulino-resistencia y cambios de conducta en su vida postnatal. En las hembras ovinas con exposición prenatal a testosterona (EPT) en útero, se han observado alteraciones neuroendocrinas, ováricas, genitales y conductuales desde el nacimiento hasta la edad adulta. Las hembras ovinas prepuberales presentan menor peso corporal, inicio precoz de los ciclos estrales y mayor secreción de estradiol en respuesta al test de análogo de GnRH, en comparación a las hembras nacidas de madres controles. La mayor cantidad de estudios sobre los efectos de la reprogramación fetal inducida por testosterona en ovinos, se han enfocado en las crías hembras dado que los resultados obtenidos se pueden trasladar, como modelo experimental, a un síndrome endocrino-metabólico, que aqueja a un porcentaje elevado (10 al 15 %) de mujeres en edad fértil, conocido como Síndrome de Ovario Poliquístico. El efecto reprogramador de la testosterona sobre los machos ha sido menos explorado. Recientemente nuestro laboratorio demostró que los machos adultos nacidos de madres tratadas con testosterona, presentaban disminución en el porcentaje de espermios en el eyaculado, menor circunferencia escrotal y menor concentración de espermatocitos. Sorprendentemente, la cantidad de células de Sertoli en los túbulos seminíferos era mayor. Sin embargo, los mecanismos que conducen a estos fenómenos y la ontogenia de estos efectos se desconocen, lo que lleva a preguntarse si estos fenómenos de reprogramación o epigenéticos se establecen desde la etapa fetal, o se desarrollan en la vida postnatal. Para responder a esta interrogante, en la presente tesis se establecieron los siguientes objetivos específicos, a lo que se dará respuesta a través de los trabajos de investigación realizados.
1. Evaluar los efectos de la exposición fetal al exceso de andrógenos (testosterona o DHT) sobre el eje hipotálamo-pituitario mediante el estudio de la pulsatilidad de LH en diferentes fases del desarrollo sexual postnatal en machos.
2. Evaluar si la exposición fetal a un exceso de testosterona causa una disrupción temprana en la población celular testicular y en mediadores locales de la función testicular.
3. Evaluar la respuesta del eje pituitario-ganadal y el compromiso de la función testicular tras la administración de análogos a la GnRH en machos expuestos prenatalmente a testosterona.
Los resultados obtenidos permitieron concluir que la exposición prenatal a un exceso de andrógenos altera el patrón normal de liberación de LH en machos, lo que sugiere que dichos andrógenos inducen cambios en la respuesta hipofisaria y/o en el patrón de liberación de GnRH hipotalámica. Los patrones de secreción de LH observados en machos expuestos prenatalmente a testosterona y a dihidrotestosterona fueron similares, y demuestra el origen androgénico (y no estrogénico) en la modificación de las características de liberación de LH. La exposición prenatal a un exceso de testosterona impide el desarrollo ontogénico de los testículos a través de su impacto sobre el número de cél. de Sertoli y la expresión de mediadores importantes para la diferenciación testicular. Finalmente, fue posible concluir que durante la época peripubertal, los machos expuestos a testosterona durante la gestación presentan una mayor sensibilidad hipofisaria a la GnRH, mientras que sus testículos redujeron su actividad/sensibilidad frente a LH.
En resumen, la exposición prenatal de machos ovinos a testosterona altera el funcionamiento del eje gonadal ovino. Nuevos estudios serán necesarios para reconocer los mecanismos epigenéticos involucrados en las alteraciones de la funcionalidad del eje gonadal.
