Factores genéticos implicados en la susceptibilidad a la artritis reumatoide: polimorfismos en genes candidatos y estudios de confirmación
- Autores: Rebeca Diéguez González
- Directores de la Tesis: Antonio González Martínez-Pedrayo (dir. tes.), Juan Jesús Gómez Reino Carnota (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jaime Gómez Márquez (presid.), Javier Costas Costas (secret.), Juan de Dios Cañete Crespillo (voc.), Ana Vega Gliemmo (voc.), Benjamín Fernández Gutiérrez (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: MINERVA
- Resumen
Factores genéticos implicados en la susceptibilidad a la artritis reumatoide.
Polimorfismos en genes candidatos y estudios de confirmación.
La AR es una enfermedad compleja que afecta al 1% de la población caucásica. Estudios epidemiológicos indican que la susceptibilidad a la AR tiene un importantecomponente genético, que explica hasta el 50% de la etiología de la enfermedad. Sin embargo,la contribución genética en la AR todavía no está claramente definida. Por lo tanto, con la finalidad de identificar los loci genéticos implicados en esta patología se han llevado a cabo una serie de estudios que incluyen: estudios de ligamiento, estudios de asociación caso-control de genes candidatos, y recientemente, estudios de asociación de genoma completo (GWA). Hasta ahora los dos factores genéticos más claros son la región HLA y el gen PTPN22. Además, y gracias a los estudios de los GWA, se han ido identificando otros factores genéticos como el locus TRAF1-C5, la región intergénica 6q23 y polimorfismos en el gen STAT4.
El objetivo de nuestro trabajo ha sido la identificación de nuevos factores genéticos implicados en la susceptibilidad a la AR, y la confirmación de algunas de las señales de asociación ya publicadas. Para ello se ha llevado a cabo el estudio de polimorfismos en diferentes genes, y estudios de confirmación. El estudio de cada uno de estos genes se ha abordado desde una estrategia basada en estudios de asociación caso-control de genes candidatos. La selección de los genes estudiados procede de dos vías que incluyen: La implicación de los mismos en rutas de señalización directamente relacionadas con la patofisiología de la AR; y genes asociados con la AR en distintas poblaciones, o genes asociados con otras enfermedades de carácter autoinmune.
De esta manera se ha llevado a cabo el estudio de de la variabilidad genética en 17 genes centrales de la ruta de señalización NF¿B, debido al papel crítico de esta ruta en la patogénesis de la AR. En relación con este estudio se analizó también el gen TNFAIP3, un conocido inhibidor de NF¿B, y por tanto un excelente gen candidato en la susceptibilidad a la enfermedad. De este trabajo pudimos concluir evidencias de asociación entre el gen IKBKE y AR, así como entre el locus TNFAIP3 y la enfermedad. Además en el estudio de TNFAIP3 se incluyó el análisis de la región intergénica 6q23 para confirmar las señales de asociación publicadas en otros trabajos previos, y analizar si las asociaciones de esta región cromosómica podían explicarse con la variabilidad observada en TNFAIP3. Sin embargo, las asociaciones en ambos loci resultaron ser estadísticamente independientes. Dentro de la dinámica de los estudios de exploración analizamos también genes candidatos que se habían visto asociados no con AR, sino con otras enfermedades con características comunes. Con esta hipótesis estudiamos genes como CD209 y CFH, aunque no obtuvimos evidencias de asociación para ninguno de ellos.
Por otra parte, con el objetivo de confirmar evidencias de asociación ya publicadas analizamos los genes IRF5, IL1ß, MHC2TA y eotaxin-3. En el estudio de IRF5 confirmamos la asociación entre este gen y AR en un subgrupo mayoritario de pacientes caracterizado por la ausencia de ACPA o la presencia de SE (ACPA- o SE+). Para el resto de los genes de los que se pretendía confirmar su papel en susceptibilidad con AR no se obtuvieron resultados positivos.
Nuestro trabajo ha contribuido al estudio genético de la AR, de la que aún no se conocentodos los factores genéticos implicados en su etiología.
