PPAR ?/?, inflamació i resistència a la insulina en adipòcits

• Autores: Lucia Serrano Marco
• Directores de la Tesis: Manuel Vázquez Carrera (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Marta Giralt i Oms (presid.), Marta Camps Camprubi (secret.), Joan Carles Escolà i Gil (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Fisiología humana
      • Metabolismo humano
  • Ciencias médicas
    • Ciencias de la nutrición
      • Metabolismo energético
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • Des de fa un parell de dècades s’ha establert una relació causa efecte entre l’estat inflamatori crònic de baixa intensitat que es presenta en obesitat i l’aparició de resistència a insulina i Diabetis Mellitus tipus 2 associades a aquesta patologia. Aquest estat inflamatori es caracteritza per la sobreproducció de citocines proinflamatòries com el TNF-?(factor de necrosi tumoral-?) o la interleucina 6 (IL-6), que són produïdes en gran mesura pel teixit adipós. Els Receptors Activats per proliferadors Peroxisòmics (PPAR) s'han proposat com a possibles dianes terapèutiques per al tractament i la prevenció del procés inflamatori i de la resistència a la insulina. D’aquests receptors nuclears el subtipus PPAR?/? juga un paper important en la prevenció del procés inflamatori, ja que diversos estudis han demostrat que pot evitar la producció de IL-6 induïda per lipopolisacárid en el teixit adipós, i a més pot inhibir l’activació del factor de transcripció proinflamatori NF-?B. Per això, els objectiu d’aquesta tesi doctoral han estat, d'una banda, avaluar els efectes de l’obesitat i la inflamació sobre PPAR?/?, i d’altra banda, conèixer si l’activació d’aquest receptor nuclear per GW501516 és capaç de prevenir la resistència a la insulina induïda per la via IL-6/STAT3/SOCS3 i els mecanismes implicats en adipòcits. Els resultats que es van obtenir a partir de mostres de teixit adipós humà indiquen que en presència d’obesitat hi ha un increment de citocines proinflamatòries (IL-6 i TNF-?) i de NF-?B, ambdós factors afavoreixen el procés inflamatori. Aquesta situació s’acompanyà d'una disminució de l’activitat de PPAR?/?, la qual es va veure reflectida en la disminució dels gens diana d'aquest. Però l'activació de PPAR?/? i la inhibició de NF-?B en estudis in vitro amb cèl•lules adiposes SGBS van ser capaços de revertir aquest efecte (Serrano-Marc L, BBA of Lipids, 2012). D'altra banda, estudis en ratolins i en cèl•lules 3T3-L1 van demostrar que l’activació de PPAR?/? per GW501516 podria evitar l’aparició de resistència a la insulina inhibint l’activació de la via IL-6/STAT3/SOCS3 mitjançant dos mecanismes. L’activació del receptor nuclear va impedir la fosforilació en el residu de Tyr705 de STAT3 (Signal Transductor and Activator of transcription 3, un factor de transcripció) i d’aquesta manera va inhibir la unió de Hsp90 amb aquest (necessària per a queSTAT3 s’activi). D’altra banda, l’activació per GW501516 va impedir la fosforilació de la ERK1 / 2 (Extracellular Receptor Kinase 1/2) i d’aquesta manera es va evitar la fosforilació en el residu de Ser727 de STAT3, necessària per a la seva activació transcripcional. La inhibició del factor de transcripció STAT3 va implicar una disminució en els seus gens diana, entre ells SOCS3 (Supressor of Citokine Signaling 3), que és el responsable de la degradació d'IRS-1 (Insulin Receptro Substrate-1), proteïna essencial per donar resposta a la insulina (Serrano-Marco, L, Diabetis, 2011).