Resumen de Reconocimiento molecular de complejos de desferrioxamina con aluminio, galio y hierro en el receptor fhue: un estudio in silico

Jesús Alvarado-Huayhuaz, Wilmar Puma Zamora, Ataualpa A. C. Braga, Ana Cecilia Valderrama Negrón

• español

  RESUMEN La Organización Mundial de la Salud a categorizado a Acinetobacter baumannii en la categoría de alta prioridad, debido a que urgen estrategias farmacológicas para combatir su resistencia a los antibióticos. La maquinaria bacteriana de adquisición de hierro ha sido empleada exitosamente en estudios previos con diferentes bacterias Gram-negativas, para internalizar metales abiogénicos coordinados a sideróforos mediante el efecto caballo de Troya, sin embargo, aún no hay reportes con A. baumannii. En este trabajo se realizó un estudio in silico para conocer las posibilidades de aplicación de este efecto en A. baumannii, específicamente analizando su receptor de hierro-sideróforo de tipo hidroxamato (FhuE), y el reconocimiento molecular de los complejos de aluminio- desferrioxamina (Al-DFO) y galio-desferrioxamina (Ga-DFO). Se realizó un análisis estructural y energético de los complejos, incluyendo al control hierro-desferrioxamina (Fe-DFO). Encontramos importantes diferencias en la reactividad química de Fe-DFO, que parecen no influir en el reconocimiento molecular en FhuE. La energía de afinidad y las interacciones intermoleculares fueron prácticamente replicadas al intercambiar el metal, según el análisis de acoplamiento. Sin embargo, según las simulaciones de dinámica molecular, Al-DFO se estabilizó principalmente mediante enlaces de hidrógeno, mientras que Ga-DFO lo hizo en menor medida, asemejándose más a Fe-DFO. Estos resultados nos permiten confirmar que FhuE presenta un reconocimiento molecular de Al-DFO y GaDFO análogo al Fe-DFO, por ello, el diseño de nuevos complejos metal- sideróforo podrían ser una vía exitosa para la aplicación del efecto caballo de Troya en A. baumannii.

• English

  ABSTRACT The World Health Organization has categorized Acinetobacter baumannii in the high- priority category, due to the urgent need for pharmacological strategies to combat its antibiotic resistance. The bacterial machinery for iron acquisition has been successfully employed in previous studies with different Gram-negative bacteria to internalize abiotic metals coordinated to siderophores through the Trojan horse effect. However, there are no reports yet with A. baumannii. In this work, an in silico study was conducted to explore the possibilities of applying this effect in A. baumannii, specifically by analyzing its hydroxamate-type iron-siderophore receptor (FhuE), and the molecular recognition of aluminum-desferrioxamine (Al-DFO) and gallium-desferrioxamine (Ga-DFO) complexes. A structural and energetic analysis of the complexes was carried out, including the control iron-desferrioxamine (Fe-DFO). We found significant differences in the chemical reactivity of Fe-DFO, which seemed not to influence the molecular recognition in FhuE. The affinity energy and intermolecular interactions were largely replicated when exchanging the metal, as per the docking analysis. However, molecular dynamics simulations showed that Al-DFO was primarily stabilized by hydrogen bonds, while Ga-DFO did so to a lesser extent, resembling Fe-DFO more closely. These results confirm that FhuE exhibits a molecular recognition of Al-DFO and Ga-DFO analogous to Fe-DFO. Therefore, the design of new metal-siderophore complexes could be a successful via for applying the Trojan horse effect in A. baumannii.