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¿Qué se sabe del tema que trata este estudio?
La disfunción tiroidea posterior a dosis de I131-MIBG en los pa cientes con neuroblastoma es una complicación frecuente. Un seguimiento inadecuado puede traer consecuencias graves, como retraso neurológico.
¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido?
La frecuencia de hipotiroidismo posterior a dosis de I131-MIBG fue de 56%. Se debe realizar perfil tiroideo semestralmente y valoración anual por un endocrinólogo pediatra durante los primeros 5 años posteriores al diagnóstico de neuroblastoma.
Introducción
El neuroblastoma, es un tumor embrionario del sistema nervioso periférico simpático que ocupa el pri mer lugar de los tumores sólidos extracraneales en la etapa pediátrica y que posee un comportamiento bio lógico y clínico muy heterogéneo1.
La incidencia a nivel internacional es de 7 a 14 casos por un millón de niños/año2, mientras que en México se reportó una incidencia de 3,8 casos por un millón de niños/año en población con seguro médico en el perio do de 1995 a 20053. La edad de presentación en el 80% de los casos es en menores de 4 años de edad2,4.
En un estudio realizado en México en el periodo de 1996 a 2001, entre los pacientes ingresados con neuro blastoma se determinó que el 70% eran estadios avan zados (III y IV) al diagnóstico inicial, con una sobrevi da de 27% a 5 años5.
El tratamiento que se realiza para estadios avanza dos es multidisciplinario, que incluye quimioterapia, cirugía, radioterapia y terapia con I131-metayodobencilguanidina (I131 MIBG)6. Radioisótopo que es utiliza do con fines diagnósticos y terapéuticos6,7.
La MIBG es un derivado de la guanetidina y es un análogo de la norepinefrina con afinidad específica por los nervios de los tejidos de la cresta neural. Las células de neuroblastoma expresan el transportador de norepinefrina. Cuando está marcado con Iodo-131, el I131-MIBG es captado por las células del neuroblasto ma, añadiéndose a los esquemas de quimioterapia de inducción, consolidación y recaída8,9 y con tasas de respuesta para enfermedad refractaria que van desde 20% a 40%7.
Los efectos adversos que se han observado con la administración de este radiofármaco a corto y largo plazo son variables, incluyendo náusea, vómito10, hepatotoxicidad11, mielotoxicidad, disfunción tiroi dea12,13 y segundas neoplasias14.
La disfunción tiroidea que se ha presentado pos terior al tratamiento con I131-MIBG va desde un 12% hasta un 85%, dependiendo de la serie realizada y del bloqueo transitorio de la función tiroidea12,15,16,17. Se ha observado en múltiples estudios que, a pesar de reali zar el bloqueo tiroideo con yodo estable oral, la inci dencia de disfunción tiroidea es alta15.
Los pacientes con neuroblastoma tienen factores propios de su enfermedad y de los tratamientos re cibidos (quimioterapia, radioterapia, terapia con I131 MIBG) que les aumentan el riesgo de presentar altera ción de la función tiroidea, por lo que es indispensable identificar la disfunción lo más temprano posible para realizar sustitución hormonal, y seguimiento18. Por otro lado, el riesgo de presentar una segunda neoplasia es 20% más que la población en general, y la segunda neoplasia (se reporta leucemia, cáncer tiroideo, rabdomiosarcoma o shwanoma) puede acontecer hasta 10 años después14.
Los estudios que reportan la incidencia de dis función tiroidea en pacientes con neuroblastoma son escasos y sus resultados muy variables, por lo que el objetivo de nuestro estudio fue identificar la frecuen cia de disfunción tiroidea en pacientes portadores de neuroblastoma que recibieron I131-MIBG en dosis te rapéutica.
Pacientes y Método
Diseño
Se realizó un estudio transversal, en un hospital pediátrico de tercer nivel durante el periodo de enero de 2012 a diciembre de 2015. En la base de datos del hospital se identificaron todos los pacientes pediátri cos con diagnóstico de neuroblastoma, basado en el estudio histopatológico realizado al inicio del padeci miento, y que recibieron I131-MIBG como parte de su tratamiento oncológico del periodo de enero de 2012 a diciembre de 2015. Se excluyeron aquellos pacientes con estudios bioquímicos incompletos o que no acep taron participar en el estudio. Se buscó en el expedien te clínico la fecha de diagnóstico, edad, antropometria inicial, estadio del neuroblastoma, dosis acumulativa de I131-MIBG y estudios hormonales realizados.
En aquellos pacientes que no tuvieran perfil ti roideo después de la aplicación del I131-MIBG, se les realizó exploración física completa y perfil de tiroides, durante el periodo de estudio.
Protocolo oncológico
El protocolo oncológico de tratamiento en estos pacientes fue a base de quimioterapia con ciclofosfamida y epirrubicina, alternado con Cisplatino, ifosfamida y etoposido cada 3 semanas por un periodo de 12 meses. Ningún paciente recibió radioterapia de cráneo. Posterior haber completado 6 ciclos de quimioterapia, se administró dosis terapéutica de I131-MIBG de 100 a 150 mCi/dosis. Dos días previo a la administración de I131-MIBG se indicó al paciente por vía oral solución lugol al 1%, una gota por cada kilo de peso al día, con un máximo de 40 gotas al día, dividido en 2 dosis, el cual continuo durante 5 días después de la dosis tera péutica de I131-MIBG.
Medición de niveles séricos de hormonas tiroideas
Se obtuvieron niveles séricos de hormonas tiroi deas por venopunción posterior a 12 h de ayuno entre las 7 y 8 h de la mañana. Por medio de electroquimioluminiscencia (ECLIA) se midieron: hormona estimulante de tiroides (TSH), Triyodotironina total y libre (T3t y T3l) y tiroxina total y libre (T4t, T4l). Se utilizó el equipo COBAS 6000 e601 (Roche Diag nostics GmbH, Indianapolis, IN, USA) de acuerdo a las recomendaciones del fabricante. Los coeficientes de variación intra- e inter-ensayo para todas las me diciones fueron < 7%. Se incluyó una curva estándar en cada ensayo.
Diagnóstico determinado por el perfil hormonal
Se definió hipotiroidismo subclínico con niveles séricos elevados de TSH (entre 6 mu/ml y 9,9 mu/ml) y niveles séricos normales de hormonas tiroideas. Se definió hipotiroidismo con niveles séricos de TSH > 10 mu/ml y niveles séricos normales o bajos de hormonas tiroideas.
Análisis estadístico
Para las variables cuantitativas se calcularon me diana, mínimo y máximo y para las variables cualitativas se utilizaron porcentajes y frecuencias. Se aplicó U de Mann Whitney para estimar la diferencia de las variables cuantitativas entre los pacientes con y sin disfunción tiroidea. Se consideró una p < 0,05 como estadísticamente significativa. Se utilizó el programa STATA v.12.0 para análisis estadístico.
Resultados
Se identificaron un total de 27 pacientes, con una mediana para la edad al diagnóstico de neuroblastoma de 8 años con un mínimo de 1 mes y máximo de 12 años 9 meses. Al momento del diagnóstico 33% tenían estadio III y 67% tenían estadio IV (Tabla 1).
Con respecto a la aplicación del I131-MIBG, la me diana para la edad de los pacientes que recibieron la primera dosis fue de 3,6 años (mínima de 8 meses y máximo de 13 años). Del total de los pacientes, trece (48%) recibieron una sola dosis del I131-MIBG, siete (26%) recibieron dos dosis, cinco pacientes (19%) re cibieron tres dosis y un paciente (4%) recibió cuatro dosis, con una mediana de dosis acumulada de 116 mCi (mínima de 84 y máxima de 392 mCi). De los 27 pacientes que recibieron el I131-MIBG, fallecieron once (41%) pacientes con una mediana de sobrevida de 14 meses a un seguimiento a 5 años, seis pacientes fallecie ron en el primer año de diagnóstico y cinco a los tres años de seguimiento (Tabla 1).
De los 16 pacientes sobrevivientes, ocho no con taban con pruebas de función tiroidea posterior a la aplicación del I131-MIBG, por lo que se citaron y toma ron estudios de laboratorio y evaluación clínica. Nueve de los 16 (56,2%) presentaron alteraciones en el perfil tiroideo, el cual fue realizado con una mediana de 16 meses posterior a la dosis de I131-MIBG, con un míni mo de 1 mes y un máximo de 66 meses. La mediana de la edad al tratamiento fue de 3 años, mínima de 9 meses y máxima de 7 años. La mediana de la dosis acu mulada de I131-MIBG fue de 142 mCi, mínima de 96 mCi y máxima de 392 mCi (Tabla 2).
Tabla 2 Comparación de características generales entre los pacientes sobrevivientes con y sin disfunción tiroidea.
La disfunción tiroidea que se presentó en el 100% de los pacientes fue hipotiroidismo, con una media na de TSH de 75 mU/l (mínima de 13,7 y máxima de 605). La determinación de anticuerpos anti-peroxidasa y anti-tiroglobulina fue negativa en todos.
A los siete sobrevivientes eutiroideos (43,8%) se les realizó perfil tiroideo a los 40 meses (mínimo 14, máximo 100) posterior a la dosis de I131-MIBG. La mediana de la dosis acumulada fue de 216 mCi, con una mínima de 84 mCi y máxima de 223 mCi (Tabla 2).
Siete de los 9 niños con disfunción tiroidea tuvie ron manifestaciones clínicas antes de realizar el diag nóstico bioquímico de hipotiroidismo: tres con retraso en el desarrollo psicomotor y cuatro presentaron des aceleración del crecimiento.
Se comparó la edad al diagnóstico del neuroblasto ma, la edad al inicio del tratamiento con el I131-MIBG, la dosis acumulada del I131-MIBG y el tiempo trascurri do entre la dosis y el perfil tiroideo, sin evidenciar dife rencias estadísticas entre los casos con o sin disfunción tiroidea (Tabla 2).
Discusión
Es nuestro estudio observamos que la mitad de los pacientes con neuroblastoma presentaron disfunción tiroidea y 19% tuvieron retraso neurológico secunda rio a un diagnóstico tardío del hipotiroidismo.
El MIBG no causa efecto adverso sobre la glándu la tiroidea, sino el I131. I131-MIBG es excretado en casi su totalidad por orina, sin embargo, un porcentaje es metabolizado vía hepática y se forma I131 libre. En consecuencia, la tiroides también concentrará yodo radiactivo y producirá desde destrucción de los tirocitos hasta aumento en el riesgo de tumores tiroideos19. De aquí la importancia de la protección de la glándula tiroides mediante la administración de altas dosis de yodo estable oral que condiciona el efecto de Wolff- Chaikoff20,21. El efecto de Wolff-Chaikoff es un meca nismo autoregulatorio de la glándula tiroides cuando existe un aumento brusco de la disponibilidad de yodo circulante, provocando supresión en la respuesta de las células tiroideas a la TSH, disminuyendo la síntesis de tiroglobulina, su yodación y la liberación de hormonas tiroideas21.
Dentro de las recomendaciones en el manejo de los pacientes con neuroblastoma que reciben I131-MIBG terapéutico, incluye administración con yodo estable oral, dos días antes y hasta 10 días después22; sin em bargo, nuestros pacientes solo recibieron tratamiento por 5 días, semejante a otras series de casos11,12,15-17,23,24,25. Y a pesar de haber recibido algún tipo de protección a la glándula tiroides, se detectó una frecuencia de dis función tiroidea del 56%26,27.
En nuestros pacientes, la media del tiempo con que se detecta el hipotiroidismo fue de 16 meses, mayor a la reportada por otros estudio13. Y cabe recalcar que en algunos casos el diagnóstico se hizo hasta 5 años des pués de recibir el I131-MIBG.
Existen otros fármacos que pueden bloquear la cap tación de yodo (yodo estable oral), bloquear la unión del yodo a la tiroglobuina (metimazol), disminuir la captación del yodo (levotiroxina), bloquear el trans portador de yoduro de sodio (perclorato), y algunos grupos han intentado realizar el bloqueo conjugado con administración de metimazol y levotiroxina, sin embargo el riesgo de mielotoxicidad por el metimazol podría sobrepasar el beneficio15.
Si bien, el uso de múltiples medicamentos para blo quear la captación del iodo, puede mejorar la posibili dad de no desarrollar hipotiroidismo (aunque no en 100%), el uso de monoterapia, con solo yodo estable oral, pudo ser un factor determinante en la alta pro porción de casos detectados en los pacientes estudia dos.
La quimioterapia puede ser otro mecanismo para la disfunción tiroidea en estos pacientes. Específica mente la vincristina interfiere con el microfilamento microtubular del tirocito e inhibe la endocitosis de la tiroglobulina por las células tiroideas y la secreción de la hormona tiroidea, mientras que el cisplatino tiene un efecto citotóxico directo sobre los tirocitos28. La radioterapia total corporal se ha reportado como un factor de riesgo para hipotiroidismo en pacientes con neuroblastoma que no recibieron dosis terapéutica de I131-MIBG27.
Por otro lado, si bien no tenemos un perfil tiroi deo antes del inicio de la quimioterapia y aplicación del I131-MIBG, todos los pacientes tenían tamiz neo natal normal, el cual incluye perfil tiroideo, con lo que podemos tener la certeza, que ninguno tenía hipotiroidismo congénito y que el hipotiroidismo adquirido fue secundario al tratamiento oncológico.
Debido a que las hormonas tiroideas tienen una función primordial para el adecuado desarrollo global y neurológico durante los primeros 2 años de vida ex trauterina en el humano, su disfunción puede ocasio nar detención del crecimiento y retraso mental29.
De acuerdo a lo observado en esta serie de casos, nosotros recomendamos, que todo paciente con neu roblastoma debe realizarse al inicio y en forma anual un perfil tiroideo; en caso de recibir, dosis terapéutica de I131-MIBG, el seguimiento de la función tiroidea se debe realizar en forma semestral, hasta 5 años poste riores al diagnóstico oncológico, con la finalidad de detectar en forma precoz alteraciones a este nivel.
Es importante destacar, que este tipo de pacientes, además del seguimiento para la función tiroidea, exis ten otras alteraciones endocrinas como deficiencia de hormona de crecimiento, hipogonadismo y diabetes, que se deben identificar en forma oportuna27,30.
Limitaciones del estudio: Se requiere de un estudio prospectivo para evaluar mejor los factores implica dos en el desarrollo del hipotiroidismo. El tamaño de muestra es limitado, por lo que se deben tomar con reservas. Por último, dada su naturaleza retrospectiva no se pudieron realizar mediciones seriadas del perfil tiroideo que permita reforzar asociación entre factores de riesgo y la disfunción tiroidea.
En conclusión, la frecuencia de hipotiroidismo posterior a dosis de I131-MIBG fue de 56%. No se lograron identificar todos los factores que influyen en el desarrollo de la disfunción tiroidea en niños con neuroblastoma; sin embargo, un seguimiento in adecuado puede traer consecuencias graves, como retraso neurológico. Ante esto, en los pacientes con neuroblastoma se debe realizar perfil tiroideo semes tralmente y valoración anual por un endocrinólogo pediatra durante los primeros 5 años posteriores al diagnóstico oncológico.
Responsabilidades Éticas
Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
