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¿Qué se sabe del tema que trata este estudio?
La movilidad reducida asociada a distintas enfermedades neuro- musculares produce desde los primeros años de vida un aumento de la reabsorción ósea lo que conlleva una disminución de la densi dad mineral ósea y un aumento del riesgo de fracturas.
¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido?
Este estudio aporta informacion en pacientes pediátricos con dife rentes enfermedades neuromusculares, evaluando la relación entre densidad mineral ósea, parámetros bioquímicos de neoformación y reabsorción ósea, y la disminución de la capacidad motora cuantificada mediante una escala funcional validada.
Introducción
Las fuerzas mecánicas aplicadas al hueso a través del movimiento resultan esenciales para conseguir una adecuada mineralización ósea1. Por esta razón la inmovilización prolongada asociada a diversas enfermedades neurológicas es una causa de osteoporo sis secundaria con fracturas patológicas y dolor óseo persistente2, lo que a su vez puede empeorar la situa ción funcional de estos pacientes. Se ha observado que la fuerza muscular ejercida durante el movimiento produce una remodelación ósea como respuesta que condiciona la forma y la geometría de los huesos3, de modo que la inactividad física va a afectar a esta unidad funcional hueso-músculo produciendo una disminu ción en la aposición perióstica, sobre todo a nivel de huesos largos como el fémur y la tibia4. La explicación fisiopatológica a este hecho estaría en que se alteraría el equilibrio entre neoformación y reabsorción ósea en favor de ésta última, de forma que la inmovilización produciría un aumento de la actividad osteoclástica mediada a través del receptor activador nuclear kappa B (RANKL)5. Todo ello daría lugar a la presencia de huesos con un menor espesor cortical, y por tanto con un mayor riesgo de fractura6.
Por su parte, el aumento de la esperanza de vida en los pacientes diagnosticados de enfermedades neuromusculares a lo largo de los últimos años hace que los problemas relacionados con la salud ósea en estos casos sean cada vez más prevalentes7.
El hecho de que la adquisición de la masa ósea ten ga lugar durante las dos primeras décadas de la vida8 hace que el estudio en este periodo sea determinante para desarrollar estrategias diagnósticas y terapéuticas que eviten consecuencias de mayor gravedad en años posteriores.
Aunque es conocida la relación entre la movili dad reducida y la aparición de alteraciones clínicas y bioquímicas relacionadas con el aumento de la reab sorción ósea, hasta el momento no se ha estudiado en pacientes pediátricos con diferentes enfermedades neuromusculares la relación entre densidad mineral ósea, parámetros de neoformación y reabsorción ósea, y la disminución de la capacidad motora cuantificada mediante una escala funcional validada internacional mente. Por todo ello, el presente trabajo tiene como objetivo principal establecer la asociación entre den sidad mineral ósea, marcadores de neoformación y re absorción ósea y grado de capacidad funcional en un grupo de pacientes menores de 18 años con movilidad reducida. A su vez, como objetivos secundarios, se es tablecen: conocer si existen diferencias en la densidad mineral ósea y en los marcadores de neoformación y reabsorción ósea en función del desarrollo puberal, así como estudiar la relación entre la densidad mine ral ósea y el índice de masa corporal (IMC) en nuestra muestra.
Pacientes y Método
Estudio transversal. La recolección de datos se efec tuó desde el 1 de enero de 2016 al 31 de diciembre de 2017. Para su participación en el estudio se considera ron aquellos pacientes del área sanitaria perteneciente al Hospital General Universitario de Ciudad Real (Es paña) y que estaban en seguimiento por las Unidades de Endocrinología pediátrica y de Medicina Física y Rehabilitación dentro del periodo establecido. Se es tablecieron como criterios de inclusión: edad de entre 6 y 18 años y estar diagnosticado de distintas enfer medades neurológicas con movilidad reducida asocia da según la puntuación del Functional Mobility Scale (FMS)9.
Se excluyeron los pacientes que habían recibido tratamiento de mantenimiento con corticoides, anti-convulsivantes, suplementos de calcio o vitamina D y bifosfonatos. Una vez considerados todos estos criterios de inclusión y exclusión, y ante la posibilidad de dis poner únicamente de un número limitado de pacientes que imposibilitara la obtención de una muestra ideal, los participantes en el estudio fueron seleccionados me diante un muestreo consecutivo no probabilístico.
Las variables analizadas fueron: edad cronológica, sexo, peso, talla, IMC, desarrollo puberal según los es tadios de Tanner, edad ósea según el atlas de Greulich & Pyle, densidad mineral ósea determinada por absorciometría con rayos X de doble energía (DXA) a nivel de columna lumbar (L2-L4), capacidad funcional se gún la FMS, valores en sangre de 25-hidroxi-vitamina D3, paratohormona (PTH), fosfatasa alcalina total y osteocalcina y valores en orina del telopéptido amino- terminal del colágeno tipo I (NTX-I). Se establecieron como parámetros de neoformación ósea la fosfatasa alcalina total y la osteocalcina y como parámetro de reabsorción ósea el NTX-I.
Las variables edad, sexo, peso, talla, IMC y desarro llo puberal se obtuvieron directamente por un mismo investigador mediante la anamnesis y la exploración física de los pacientes, obteniéndose el peso y la talla desde una misma báscula y un mismo tallímetro. Los resultados del IMC se expresaron en Z score según va lores de referencia para población pediátrica española10.
Functional Mobility Scale (FMS)9 es una escala va lidada para pacientes de 6 a 18 años con enfermedad neuromuscular, que valora la capacidad para despla zarse en tres ámbitos de la vida cotidiana: el domicilia rio (desplazamientos en distancias de hasta 5 metros), el escolar (desplazamientos en distancias de hasta 50 metros) y el comunitario (desplazamientos en distan cias de hasta 500 metros).
Los datos de la escala del FMS se obtuvieron me diante observación directa del investigador para la distancia de hasta 5 metros (ámbito domiciliario) y mediante entrevista al paciente o cuidador para las distancias de hasta 50 y 500 metros (ámbitos escolar y comunitario respectivamente). Para cada distancia se asignaron 6 puntos si el paciente se desplazaba sin nin guna limitación, 5 puntos si podía caminar sin ayuda pero no podía correr, 4 puntos si precisaba bastones de mano para los desplazamientos, 3 puntos si preci saba bastones ingleses, 2 puntos si precisaba andador, 1 punto si podía desplazarse con silla de ruedas y 0 puntos si no podía desplazarse de forma autónoma en ningún caso. La determinación de la densidad mine ral ósea se realizó mediante el sistema Hologic® expresándose los resultados en Z score para sexo y edad ósea según los valores de referencia de nuestra población11 tras aplicar el factor de corrección correspondiente. Los valores de fosfatasa alcalina total, osteocalcina y NTX-I se expresaron en Z score para edad, sexo y es tadio puberal según los valores de referencia en edad pediátrica12,13,14. Respecto a la vitamina D, se definió dé ficit si niveles de 25-hidroxi-vitamina D3 < 12 ng/ml e insuficiencia si niveles de 25-hidroxi-vitamina D3 > 12 ng/ml y < 20 ng/ml15. Todas las variables analíticas se obtuvieron a primera hora de la mañana con los pa cientes en ayunas siguiendo los protocolos de recogida y procesado de muestras del laboratorio de Análisis Clínicos del Hospital General Universitario de Ciudad Real. Para la determinación de la fosfatasa alcalina to tal se empleó la espectrofotometría cinética (método de Bessey-Lowry optimizado), para la medición de la osteocalcina se empleó el kit “N-Med Osteocalcin” por enzimoinmunoanálisis (ELISA), para la cuantificación del NTX-I el kit beta-Crosslaps Elecsys y, por último, para la determinación de la 25-hidroxi-vitamina D3 la quimioluminiscencia (Immulite 200).
Análisis estadístico
El análisis de los datos se realizó con el software SPSS v.19.0. Los resultados del estudio estadístico descriptivo se definieron mediante estadísticos de fre cuencia central y de dispersión, representándose me diante porcentajes y gráficas de histogramas.
Respecto al análisis estadístico inferencial, se com probó la bondad de ajuste con la distribución normal de las variables cuantitativas mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Para establecer las correlaciones entre varia bles, en los casos en los que se obtuvo un buen ajuste con la normalidad se aplicó la correlación de Pearson, y en el resto de casos se recurrió a la correlación de Spearman. Los datos se estratificaron según los diferentes estadios de desarrollo puberal. Los resultados se expresaron como valores de media y mediana e intervalo de con fianza (IC del 95%). En todos los casos se estableció un nivel de significación estadística en valores de p < 0,05.
El trabajo se llevó a cabo siguiéndose los principios de la Declaración de Helsinki y enmiendas relativas a la investigación en humanos. Se solicitó de cada partici pante la firma de un consentimiento informado por los padres o representantes legales. El estudio ha recibido el informe favorable del Comité Ético de Investigación Clínica del hospital donde se desarrolló.
Resultados
Teniendo en cuenta la población de referencia y los criterios de inclusión y exclusión se recogieron 39 pa cientes durante el periodo establecido, de los que 3 no aceptaron participar o no completaron el protocolo del estudio, con lo que la muestra final fue de 36 pacientes. Respecto a las causas de movilidad reducida en nuestra muestra, el grupo más frecuente (41,6%) fue secunda rio a encefalopatías de diversas etiologías (asociadas a cromosomopatías y síndromes malformativos, metabólicas e idiopáticas), seguido de la parálisis cerebral infantil (33,3%), las enfermedades neuromusculares (13,8%) y por último las de origen vascular (11,1%).
Los principales resultados descriptivos de la mues tra estudiada se recogen en la (Tabla 1). Destaca un valor medio disminuido en la densidad mineral ósea respec to a los valores de referencia para edad y sexo. De este modo, el 47,2% de la población estudiada presentó un Z score inferior a -2, y sólo en el 33,3% de los pacien tes se obtuvo un Z score superior a -1, y de ellos en menos de la mitad (el 13,8% del total de la muestra) el Z score fue superior a 0. Aun así, ningún paciente de la muestra había presentado fracturas óseas previas. Se evidenciaron valores medios bajos en los parámetros de neoformación ósea, como la fosfatasa alcalina total y la osteocalcina, y niveles aumentados en los paráme tros de reabsorción ósea como el NTX-I. En el resto de determinaciones, se observó que un 30,5% de los pa cientes de la muestra presentaba valores de 25-hidroxi- vitamina D3 < 20 ng/ml y el 16,6% valores <12 ng/ml.
Tabla 1 Análisis descriptivo de la muestra analizada.
DE: Desviaciones estándar. IMC índice de masa corporal. PTH: Paratohormona. NTX-I: Telopéptido amino-terminal de cadena cruzada del colágeno tipo i.
En la (Tabla 2) se representa la distribución de la pun tuación del FMS en el grupo de estudio. Cabe destacar la afectación motora importante en buena parte de la muestra, de modo que el 33,3%, el 44,3% y el 58,3% de los pacientes presentaron una puntuación de cero en las distancias de 5, 50 y 500 metros respectivamente.
Respecto a la relación entre la capacidad funcio nal y la densidad mineral ósea (Tabla 3), se observó una asociación estadísticamente significativa entre la puntuación del FMS a los 5 metros y la densidad mineral ósea (r = 0,395; p = 0,017), así como entre la puntuación total del FMS y la densidad mineral ósea (r = 0,365; p = 0,029). Por su parte, no se evidenció una correlación significativa entre los parámetros de neoformación - reabsorción ósea con la capacidad fun cional (Tabla 4) ni con la densidad mineral ósea (Tabla 5). Tampoco se encontró relación entre el IMC y los valores de densidad mineral ósea (r = 0,268; p = 0,115).
Tabla 3 Relación entre capacidad funcional (FMS) y densidad mineral ósea (DMO).
*Todos los análisis se realizaron empleando la correlación de Spearman.
Tabla 4 Relación entre capacidad funcional (FMS) y parámetros del metabolismo fosfocálcico analizados.
PTH: Paratohormona. NTX-I: Telopéptido amino-terminal de cadena cruzada del colágeno tipo I. 25-OH-D3: 25-hidroxi-vitamina D3. *Todos los análisis se realizaron empleando la correlación de Spearman.
Tabla 5 Relación entre densidad mineral ósea y parámetros del metabolismo fosfocálcico analizados.
PTH: Paratohormona. NTX-I: Telopéptido amino-terminal de cadena cruzada del colágeno tipo I. *Todos los análisis se realizaron empleando la correlación de Pearson.
Por último, tampoco se observaron diferencias sig nificativas al estratificar los resultados entre aquellos pacientes sin inicio puberal (estadio de Tanner 1) y aquellos otros con algún grado de desarrollo (estadios de Tanner 2 en adelante).
Discusión
Teniendo en cuenta el predominio de la reabsor ción ósea en las situaciones de movilidad reducida, se ha recogido un aumento del riesgo de fractura de un 4% por año en pacientes con parálisis cerebral infantil16, así como una prevalencia de fracturas de un 11 - 30% en pacientes con espina bífida17 y de un 20,9-43% en pacientes con enfermedad de Duchenne18. En la muestra analizada, aunque no existían antecedentes de fracturas patológicas, sí se observó una densidad mine ral ósea disminuida respecto a los valores de referencia para edad y sexo, así como una relación significativa entre la densidad mineral ósea y la capacidad funcio nal, sobre todo en el ámbito domiciliario (FMS a los 5 metros) y en la valoración global (FMS total).
A pesar de los beneficios de la actividad física so bre la masa ósea, no existe evidencia en la actualidad sobre los efectos del ejercicio en pacientes con movili dad reducida1,19. Aun así, se ha constatado un aumento de la densidad mineral ósea en pacientes con parálisis cerebral infantil tras prolongar el tiempo en bipedestación20, así como tras la realización de ejercicios de vibración de cuerpo entero21,22. Podrían tratarse de intervenciones prometedoras que pudieran emplear se como medidas preventivas o como complemento de otros tratamientos, aunque son necesarios estudios con mayor número de pacientes y más tiempo de seguimiento1.
En relación con el aumento de la actividad osteoclástica en los pacientes con movilidad reducida, en nuestro grupo de estudio se evidenció un incremento del NTX-I respecto a los valores de referencia, así como una disminución en parámetros de neoformación ósea como la osteocalcina o la fosfatasa alcalina total. Se considera que estos indicadores son predictores de la pérdida de masa ósea y del riesgo de presentar fracturas23. De este modo, en pacientes adultos se ha observa do una relación entre la osteocalcina, la fosfatasa alca lina y el NTX-I con la densidad mineral ósea24,25, hecho que no se ha constatado en nuestro trabajo. En uno de los pocos trabajos realizados en pacientes pediátricos, no se encuentra relación entre la osteocalcina y el esta do funcional de un grupo de niños diagnosticados de mielomeningocele26, lo que coincide con los resultados de nuestro estudio. No obstante, conviene reseñar que estos marcadores de neoformación-reabsorción ósea son de difícil interpretación, ya que muestran una gran variabilidad dependiente de varios factores (edad, sexo e índice de masa corporal)27. Por esta razón, su deter minación sólo debe solicitarse en aquellos pacientes con riesgo elevado de presentar densidad mineral ósea disminuida y sus valores deben ajustarse a estos facto res anteriormente citados28.
En cuanto a los niveles de vitamina D, en nuestro grupo de estudio se observó que el 30,5% de los pacien tes presentaba un valor de 25-hidroxi-vitamina D3 < 20 ng/ml, porcentaje que está dentro del rango de otros estudios realizados en nuestro país en población pediá trica, y que oscilan entre un 8,3%28 y un 52,7%29. En ninguno de estos pacientes con insuficiencia o déficit de vitamina D se observó un hiperparatiroidismo secun dario. Respecto a la influencia que la vitamina D tiene sobre la mineralización ósea en pacientes con enferme dades neuromusculares, se ha recogido una correlación positiva entre los valores de vitamina D y la densidad mineral ósea a nivel cortical1. Es necesario resaltar que estos pacientes con enfermedades neurológicas y altera ción de la capacidad funcional constituyen un grupo de riesgo elevado para presentar insuficiencia de vitamina D debido a su mayor dificultad para salir al exterior y conseguir una adecuada exposición a la luz solar, así como por los problemas nutricionales que presentan con frecuencia y al consumo de fármacos que pueden interferir en el metabolismo de la vitamina D, como los corticoides o los anticonvulsivantes7. Por esta razón se ha establecido la recomendación de determinar los ni veles de 25-hidroxi-vitamina D3 en aquellos casos con riesgo de presentar densidad mineral ósea disminuida, como es la inmovilización prolongada30.
Por tanto, se considera la movilidad reducida como una situación de riesgo para presentar densidad mine ral ósea reducida y aumento del riesgo de fractura1,2,7,31. En este grupo de pacientes se recomienda que la densitometría ósea se realice cuando puedan beneficiarse de una intervención terapéutica y cuando los resultados puedan modificar la actitud clínica31. No obstante, las decisiones deben individualizarse, ya que la fragilidad ósea está influenciada por otros factores como la gené tica, la edad, el sexo o determinados fármacos7,31.
Como limitaciones del presente estudio, sería ne cesario comprobar nuestros resultados sobre la masa ósea en un mayor número de pacientes, así como am pliarlos a otros parámetros de neoformación-reabsorción ósea que no ha sido posible determinar en este trabajo, como la fosfatasa alcalina ósea, el propéptido amino-terminal del procolágeno tipo I, el telopéptido C-terminal del colágeno tipo I y la piridinolina. Con las nuevas técnicas de densitometría ósea podrían evi denciarse los efectos que la falta de movilidad produce por separado en el hueso cortical y en el trabecular.
Como conclusiones de nuestra serie de pacientes, cabe resaltar que se ha observado una disminución de la densidad mineral ósea dependiente del grado de mo vilidad, así como un predominio de los marcadores de reabsorción sobre los de neoformación ósea. Teniendo en cuenta que la adquisición de la masa ósea se lleva a cabo durante las dos primeras décadas de la vida, po drían desarrollarse estrategias encaminadas a realizar un diagnóstico precoz de los problemas de salud ósea en estos pacientes con movilidad reducida para así pre venir complicaciones en los años posteriores.
Responsabilidades Éticas
Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informa do: Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
