Diagnóstico de diarrea por Clostridium difficile: en busca de un enfoque clínico más eficiente Clinical diagnosis of Clostridium Difficile diarrhea Manuel Alvarez L, Robinson, González D, Isabel Briceño L, Colomba Cofre D1, Jaime Labarca L, Pablo Vial C, Patricia García C.

Correspondencia a: Dr. Manuel Alvarez L, Pontificia Universidad Católica de Chile, Departamento de Gastroenterología, Marcoleta 367, Casilla 114-D, Santiago. Fax 639 7780. E-mail: alvarezl@med.puc.cl

Background: The clinical parameters for the suspicion of Clostridium difficile infections, namely the use of antimicrobials and diarrhea, have a low predictive value for the diagnosis. Aim: To search other clinical variables and determine a clinical prediction model for (Clostridium difficile diarrhea. Patients and methods: All patients to whom a Clostridium difficile study was requested, were prospectively studied during 5 months. Clinical variables of these patients were registered. The diagnosis of Clostridium difficile was done using the cytotoxicity test in fibroblast cultures. Results: Ninety two patients were analyzed and in 26, the diagnosis of Clostridium difficile was confirmed. A logistic regression model disclosed an age over 60 years old, the presence of mucus in the stools and a temperature over 37.8 °C in the previous 24 h, as significant predictors of the infection. The correlation of the model, between the predicted probability and the observed condition, was 81.5%. Conclusions: The presence of the clinical variables identified in this study are associated with a high probability of an infection by Clostridium difficile in patients with diarrhea and the recent use of antimicrobials (Rev Méd Chile 2001; 129: 620-625).
(Key-words: Clostridium difficile; Diarrhea; Enterocolitis, pseudomembranous)

Recibido el 26 de enero, 2001. Aceptado en versión corregida el 17 abril, 2001
Departamentos de Gastroenterología, Medicina Interna y Pediatría. Unidad Docente
Asociada de Laboratorios Clínicos. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad
Católica de Chile.
¹Interna de 7º año de la carrera de Medicina.

El Clostridium difficile (CD) es el principal agente etiológico identificable en las diarreas intrahospitalarias^1,2, las cuales tienen una impacto significativo en los pacientes hospitalizados graves³. El diagnóstico clínico es complejo, debido entre otras cosas, a que las 2 únicas variables de sospecha de una enfermedad asociada a CD, diarrea y el antecedente de uso reciente de antibióticos, tienen una especificidad <45% y un bajo valor predictivo positivo (18%)^4-7. A pesar de los múltiples exámenes disponibles, no existe acuerdo en la prueba diagnóstica de mayor rendimiento. Por otra parte, la mayoría de nuestros hospitales no cuentan con exámenes diagnósticos para esta enfermedad.

La búsqueda de otras variables, estrictamente clínicas, que pudieran predecir con mayor certeza una infección debida a CD, podría disminuir los costos diagnósticos y terapéuticos al apoyar un tratamiento empírico frente a una alta sospecha clínica. La mayoría de los estudios que han tratado de establecer estos factores son retrospectivos^8,9 y aquellos escasos estudios prospectivos se han realizado en países desarrollados^10,11, en pacientes con patologías específicas¹², o agregando variables de laboratorio¹¹. El objetivo de este trabajo fue determinar las variables, estrictamente clínicas, que se asocian a una infección por CD y establecer un modelo de predicción clínica para esta entidad, a través de un estudio clínico prospectivo.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. El estudio se realizó en el Hospital Clínico de la Universidad Católica de Chile, hospital terciario universitario de 500 camas y fue aprobado por el Comité de Etica Institucional. En forma prospectiva durante 5 meses se estudiaron a todos aquellos pacientes >15 años, hospitalizados, en que su médico tratante solicitó el estudio de CD. Cada paciente fue inmediatamente evaluado por un médico especialista en gastroenterología y los investigadores no estuvieron implicados en el manejo de los pacientes.

Variables. Se realizó una anamnesis y examen físico a los pacientes. Se registraron sus características demográficas y clínicas, en especial los antibióticos utilizados en las 6 semanas previas, las hospitalizaciones recientes y los episodios previos de diarrea asociada a CD. Cada paciente fue controlado diariamente hasta su alta.

Demostración de infección por CD. Se realizó mediante la detección del efecto citopático de la toxina de CD de las deposiciones, en cultivo de fibroblastos humanos, considerado el "gold standard" en el diagnóstico de esta enfermedad^2,5,7,13,14. Las muestras de deposiciones fueron refrigeradas a 4°C y procesadas antes de 24 h. Se colocaron en cultivos de fibroblastos diploides humanos y se observó a las 24 y 48 h. Una prueba positiva fue definida como la aparición de los efectos citopáticos característicos en más del 50% de la monocapa de células. Todos los resultados positivos fueron confirmados por la neutralización del efecto citopático al agregar la antitoxina específica. Todos los pacientes con CD (+) recibieron tratamiento con metronidazol o vancomicina oral.

Análisis estadístico. El análisis univariado se realizó por la prueba de t de Student, curvas ROC para comparación de variables continuas y por Chi cuadrado para variables categóricas. El análisis multivariado se realizó a través de una regresión logística múltiple. Un p <0,05 fue considerado significativo.

RESULTADOS

Durante el período de seguimiento en 92 casos se sospechó la presencia de CD. La edad promedio de los pacientes fue de 60,7 ± 18 años. La distribución por sexo fueron 32 (40%) hombres y 48 (60%) mujeres. En 26 oportunidades (28%) la enfermedad se asoció a CD (CD +).

Los pacientes CD (+) tenían una mayor edad que aquellos CD (-), 70 ± 14 años vs 56,2 ± 21 años, respectivamente (p <0,002) (Tabla 1). El análisis por curvas ROC para esta variable continua mostró que los pacientes CD (+) tenían una mayor proporción de pacientes > 60 años (80,7% vs 39,3%; p:0,0006). No hubo diferencia en cuanto a la distribución por sexo y unidad de hospitalización.

En relación con patologías asociadas, se observó que los pacientes CD (+) tenían una mayor frecuencia de diabetes mellitus (34% vs 13%; p <0,022), insuficiencia renal (30% vs 9%; p <0,009), insuficiencia cardiaca (53% vs 21%; p <0,022) e hipertensión arterial (53% vs 25%; p <0,01) en comparación a los CD(-). Los pacientes CD(+) presentaron una menor frecuencia de tratamiento inmunosupresor que los pacientes CD(-) (7,7% vs 36,4%; p <0,006). No se encontró diferencias en otras patologías asociadas.

El 100% de los pacientes CD (+) y el 96% de los CD (-) usaron antibióticos (Tabla 2). Al comparar los antibióticos usados, sólo se observó que los pacientes CD (+) usaron en una mayor proporción penicilina (11,5% vs 1,5%; p <0,05). No hubo diferencias en otros antibióticos empleados durante las 6 semanas previas, ni en el número ni duración de los antibióticos empleados previamente.

Al comparar los antecedentes clínicos (Tabla 3), se observó que entre los motivos de uso de antibióticos los pacientes CD(+) usaron en una mayor proporción antibióticos debido a foco entérico (23,1% vs 7,6%; p <0,039) comparado con los pacientes CD (-). No hubo diferencia significativa en la frecuencia de hospitalizaciones recientes, de episodios previos de CD y frecuencia de diarreas iniciadas en forma ambulatoria o intrahospitalaria. Tampoco se apreció diferencia en el tiempo de hospitalización previo a la diarrea, tiempo de evolución de la diarrea, tiempo entre el inicio del primer antibiótico y el inicio de la diarrea, y número de deposiciones en las últimas 24 h. En el carácter de la diarrea los pacientes CD (+) presentaron una mayor frecuencia de mucus en las deposiciones (26,9% vs 6,1%; p <0,005). No hubo diferencia en la presencia de dolor o distensión abdominal entre los grupos. Al comparar la temperatura máxima de las últimas 24 h no se apreció diferencia entre ambos grupos. Sin embargo, al hacer el análisis por curvas ROC se observó que los pacientes CD(+) tenían una mayor proporción de pacientes con temperatura máxima mayor de 37,8ºC (50% vs 27,2%; p <0,02)

Al aplicar un modelo de regresión logística se encontró que los pacientes CD (+) tenían una mayor proporción de pacientes con edad > 60 años, temperatura máxima en las últimas 24 h mayor de 37,8°C y presencia de mucus en las deposiciones, comparado con los pacientes CD (-), lo que mostró una correlación de 81,5% entre la probabilidad predicha y la condición observada. En la evolución de estos pacientes no se apreció diferencias en cuanto a la duración total de la diarrea entre pacientes CD(+) y CD (-) (8,3 ±7,6 días vs 5,7±7,7), duración de la hospitalización (21,4 ± 16 días vs 23,9 ± 20 días) ni mortalidad hospitalaria (3,8% vs 7,6%).

DISCUSIÓN

De los episodios de diarrea asociadas a antibióticos en pacientes de un hospital universitario chileno, en los cuales el médico tratante solicita el estudio de CD, 28% tienen una prueba para CD. Esta cifra es levemente mayor a las comunicadas en trabajos previos, las cuales varían entre 15 y 25%^2,7,11,13,15.

Casi todos nuestros pacientes presentaban las 2 principales variables para plantear una enfermedad asociada a CD, diarrea y uso previo de antibióticos en las últimas 6 semanas. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con uso de antibiótico previo y diarrea no tenían CD (72%). Por lo tanto, la búsqueda de otras variables clínicas que puedan predecir la posibilidad de diarrea asociada a CD es muy importante.

Al realizar el análisis univariado encontramos que los pacientes CD (+) tenían mayor edad, en especial una mayor proporción de pacientes > 60 años, además de una mayor frecuencia de patologías asociadas, como diabetes mellitus, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial, hecho que ha sido encontrado en algunos trabajos previos^10,16. Esto se puede deber a que los pacientes con mayor edad y morbilidad asociada, tienen una condición clínica general que favorece la aparición del CD, como es entre otras cosas, un estado inmunitario más desfavorable, hospitalizaciones más prolongadas y mayor exposición a antibióticos. Además, los pacientes CD (+) presentaron una menor frecuencia de tratamiento inmunosupresor, esto debido probablemente a que los pacientes con este tipo de terapia tienen una mayor frecuencia de diarrea por efectos secundarios propios de estos medicamentos como mucositis, o infecciones oportunistas, lo que podría explicar el menor porcentaje relativo de pacientes bajo tratamiento inmunosupresor en los CD(+) con relación a los CD (-).

Aunque entre ambos grupos no existió una diferencia significativa en el promedio de temperatura máxima en las últimas 24 h, los pacientes CD (+) tenían una mayor proporción de pacientes con temperatura > 37,8°C, lo que es una evidencia de la respuesta inflamatoria sistémica al efecto de la toxina sobre la mucosa intestinal, lo que es concordante con la mayor frecuencia de leucocitos fecales y de leucocitosis en los pacientes que presentan CD^7,9,17.

Dentro de las características de la diarrea, el hecho de que los pacientes CD (+) tienen una diarrea de carácter mucoso esta apoyado por la fisiopatología, histología y características clínicas de esta enfermedad con un compromiso principalmente de colon^5,7.

En el estudio se encontró una mayor frecuencia de uso de penicilina en los pacientes CD (+), lo cual ha sido comunicado en estudios previos10 y en especial en pacientes VIH¹⁸. Sin embargo, es importante destacar que en nuestro estudio no encontramos diferencias en la frecuencia de uso de antibióticos que tienen un mayor riesgo de desarrollar una infección secundaria a CD, como la clindamicina, ampicilina y cefalosporinas⁵, lo que permite postular que el riesgo de desarrollar la infección puede estar dado por factores propios del paciente más que por algún antibiótico en particular.

En un trabajo retrospectivo se comunicó un modelo clínico predictivo de diarrea asociada a CD, que además de la diarrea y el uso de antibióticos previos, se incluía el dolor abdominal, con un grado de concordancia entre el modelo y lo observado de 0,68⁸. En pacientes con cáncer recientemente se publicó otro modelo clínico predictivo de diarrea asociada a CD, en el cual el uso de una quimioterapia de baja intensidad, la ausencia del uso de vancomicina parenteral y hospitalización en los 2 meses previos, se asoció a mayor riesgo de diarrea por CD, con un grado de concordancia entre 0,7 y 0,78¹².

Para establecer un modelo de predicción clínica, nosotros realizamos un análisis de regresión logística, encontrando que en pacientes hospitalizados la presencia de diarrea, uso de antibióticos en las últimas 6 semanas, edad > 60 años, temperatura > 37,8°C en las últimas 24 h y presencia de mucus en las deposiciones, tiene una probabilidad de 81,5% de diarrea asociada a CD. Esta probabilidad es comparable a algunos métodos diagnósticos rápidos cuyas sensibilidades varían entre 63 y 98% y su especificidad entre 75-100%². De estos factores sólo la edad ha sido mencionada previamente como factor de riesgo en trabajos anteriores^8,10-12,16.

En comparación a un estudio previo⁴, no encontramos diferencias entre ambos grupos en cuanto a duración de la diarrea, duración de la hospitalización y mortalidad hospitalaria, lo que puede estar explicado principalmente por el hecho de que todos los pacientes CD (+) recibieron precozmente un tratamiento antibiótico apropiado (metronidazol o vancomicina) y los pacientes CD (-) no recibieron tratamiento antibiótico específico, hecho que pudo hacer desaparecer la diferencia que podría existir entre ambos grupos.

En resumen, un alto porcentaje de las diarreas asociadas a antibióticos en pacientes hospitalizados, están asociadas a una prueba (+) para CD. Los pacientes CD (+) presentaron una mayor frecuencia de edad > de 60 años, temperatura máxima en las últimas 24 h > de 37,8°C y presencia de mucus en las deposiciones. La combinación de estas variables constituye un modelo clínico que puede predecir correctamente en 81,5% de los casos, la probabilidad de tener una diarrea con una prueba (+) para CD.

Agradecimientos:

Agradecemos a los Drs Flavio Nervi O y Marco Arrese J por la contribución en la elaboración de este trabajo.

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