Artículos de Investigación

 

¿Sirven los marcadores de riesgo no tradicionales en la diferenciación del riesgo cardiovascular en adultos jóvenes con exceso de peso?

Carotid intima media thickness and C reactive protein among overweight or obese subjects without metabolic syndrome

 

Verónica Krämer^1,a, Ramón Corbalán¹, Ximena Berríos², Carlos Navarrete³, Rodrigo Tagle⁴, Mónica Acevedo¹

¹División de Enfermedades Cardiovasculares, Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
²División de Salud Pública, Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
³Departamento de Matemáticas, Universidad de la Serena.
⁴Departamento de Nefrología, Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
^aEnfermera Matrona.

Correspondencia a:

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Background: Recognizing cardiovascular risk in overweight adults is challenging, as they usually have a low Framingham risk score (FRAM). In these subjects, non-traditional biomarkers could improve risk stratification. Aim: To assess carotid intima media thickness (CIMT) and ultrasensitive C-reactive protein (usCRP) among overweight and obese subjects without metabolic syndrome (MetSyn). Subjects and Methods: In 1558 asymptomatic participants (816 women, 45 ± 11 years) we measured body mass index (BMI), waist circumference, blood pressure, lipid profile, blood glucose, FRAM, usCRP and CIMT. For analytical purposes, we divided the subjects in three groups according to BMI and number of ATPIII-MetSyn risk factors (RF): 1) BMI < 25 and < 3RF, 2) BMI ≥ 25 and < 3RF and 3) BMI ≥ 25 and ≥ 3RF. Results: Participants of group 2 (BMI ≥ 25 and < 3RF) had a low FRAM (8%). Compared with participants of group 1, they had a higher CIMT (0.61 ± 0.1 and 0.57 ± 0.09 mm, respectively, p < 0.01) and usCRP (2.1 ± 2.1 and 1.5 ± 1.9 mg/L respectively, p < 0.01). Conclusions: This study shows that although subjects with overweight/obesity without MetSyn have low cardiovascular risk based on FRAM, they have higher CIMT and usCRP than their normal weight counterparts.

(Rev Med Chile 2013; 141: 1026-1033).

Key words: Carotid Intima-media thickness; Metabolic syndrome X; Obesity; Risk factors.

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Actualmente, en nuestro país existe una epidemia de sobrepeso y obesidad con prevalencias de 39% y 25%, respectivamente¹.

El gran problema es que el riesgo cardiovascular (CV) en sujetos con exceso de peso es heterogéneo y los estudios han sido confundentes: algunos han mostrado que los sujetos "sobrepeso metabólicamente sanos", es decir, que no presentan factores de riesgo (FR) metabólicos, pero que tienen exceso de peso, presentan más riesgo CV y/o aterosclerosis subclínica que los sujetos "normopeso metabólicamente sanos"^2-4. Un análisis reciente demostró que los sujetos obesos tenían un riesgo CV 40 a 200% mayor⁵. Es por ello que se ha sugerido que estos individuos sí tienen riesgo CV, pero que se demora en evidenciarse clínicamente. Por otro lado, existen estudios que muestran que los sujetos con exceso de peso y metabólicamente sanos tienen menos riesgo CV medido por eventos⁶. Ortega y cols⁶ demostraron que la condición de "obesos metabólicamente sanos" era una condición "benigna", con un mejor pronóstico CV que los obesos metabólicamente enfermos.

El otro problema es que los adultos con exceso de peso, generalmente, presentan un puntaje de Framingham (FRAM) bajo, y por ello, son considerados "bajo riesgo" y no son intervenidos.

Para esto se han investigado nuevos FR CV, que ayudan a una mejor estratificación del riesgo de los pacientes habitualmente subestimados, como los sujetos con exceso de peso, entre otros.

Entre los FR no tradicionales más estudiados están la proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus) y el grosor íntima medio carotideo (IMT). La PCRus es un marcador de riesgo de eventos ateroescleróticos coronarios y cerebrovasculares. También se relaciona estrechamente a obesidad visceral y es un marcador de riesgo metabólico de diabetes^7-11. Por su parte, el IMT es un marcador de aterosclerosis subclínica, que también predice eventos ateroescleróticos^12-15.

La hipótesis que nos planteamos fue la siguiente: Las personas con exceso de peso "metabólicamente sanas" tienen mayor riesgo CV basado en dos biomarcadores no tradicionales, PCRus e IMT, que los sujetos normopeso "metabólicamente sanos".

Material y Método

Estudio transversal estratificado en hombres y mujeres de 25 a 64 años de la población del estudio CARMELA-Chile¹⁶. Se excluyeron sujetos con antecedente de enfermedad aterosclerótica, infección reciente, enfermedades inflamatorias no infecciosas conocidas, o con PCRus > 10 mg/L.

Recolección de datos

Los sujetos fueron encuestados sobre antecedentes demográficos y médicos, FR CV y medicamentos. Luego, se les midió peso, talla, índice de masa corporal (IMC), cintura, cadera, y presión arterial¹⁷, y se realizó perfil lipídico, glicemia, PCRus e IMT.

En todos los sujetos se calculó FRAM, según Wilson y cols¹⁸, como riesgo de infarto o muerte a 10 años.

Mediciones de laboratorio

Las muestras fueron obtenidas por punción venosa, con ayuno de 12 h y procesadas por los siguientes métodos:

•       Colesterol total, HDL y triglicéridos: métodos enzimáticos estándar con reactivos ad-hoc (analizador Hitachi).
•       Colesterol LDL: calculado por fórmula de Friedewald.
•       Glicemia: método glucosa oxidasa.

PCR ultrasensible:

La PCRus fue medida usando método nefelométrico (Dade Behring  BN II; límite de detección 0,1 mg/L).

Para el análisis de los resultados, se la consideró como variable continua y también, de forma dicotómica, con un corte de < 2 mg/L como normal¹³.

Medición de grosor íntima-media carotídeo (IMT)

Se realizó según las recomendaciones del consenso de Mannheim¹⁹, utilizando un transductor lineal de alta frecuencia (5-13 Mhz). La imagen se focalizó en la pared posterior de cada carótida común, en áreas sin placas, donde se eligió un segmento de 1 cm, proximal a la bifurcación carotidea de cada lado. Se realizaron mediciones en cada carótida común, en 3 ventanas ecográficas, utilizando un software con medición automática de bordes. Todas las mediciones se realizaron "off-line" y en fin de diástole. El coeficiente de variación intraoperador de nuestro grupo es de 3,8%. Los valores percentilados de IMT en Santiago han sido previamente publicados²⁰.

Para efectos de análisis estadístico, se utilizó el IMT medio máximo. Placa carotídea se definió como una protrusión en el lumen mayor a 50% del IMT adyacente o IMT > 1,5 mm. Aterosclerosis subclínica fue definida como presencia de placa carotidea y/o IMT sobre el percentil 75.

Definiciones de grupos, de acuerdo al estado nutricional (IMC) y FR metabólico

Para el análisis, la muestra fue dividida de acuerdo al estado nutricional (IMC) y a la agregación de FR de síndrome metabólico (SMET), utilizando la definición clásica de SMET por ATPIII²¹:

•       Presión arterial sistólica ≥ 130 mmHg y/o diastólica ≥ 85 mmHg.
•       Cintura > 88 cm en mujeres o > 102 cm en hombres.
•       HDL < 50 mg/dL en mujeres o < 40 mg/dL en hombres.
•       Glicemia ≥ 100 mg/dl o uso de medicación para la diabetes.
•       Triglicéridos ≥ 150 mg/dl o uso de tratamiento hipolipemiante.

Así, se crearon cuatro grupos diferentes de sujetos:

•       Normopeso "metabólicamente sanos" = IMC < 25 y < 3FR (n = 391).
•       Normopeso "metabólicamente enfermos" = IMC < 25 y ≥ 3FR (n = 64).
•       Sobrepeso "metabólicamente sanos" = IMC ≥ 25 y < 3FR (n = 509).
•       Sobrepeso "metabólicamente enfermos" = IMC ≥ 25 y ≥ 3FR (n = 594).

Los grupos objetivos de comparación de este estudio fueron los sujetos normopeso "metabólicamente sanos" versus los sobrepeso "metabólicamente sanos".

Debido a que el grupo de sujetos normopeso "metabólicamente enfermo" era muy pequeño (64 personas), se excluyó de la presentación de los resultados.

Análisis estadístico

Los resultados se presentan como media ± D.E o frecuencia (%) según corresponda. Para las comparaciones de medias se ocupó análisis de varianza y regresión lineal. Para las comparaciones de proporciones se ocupó test exacto de Fisher. La PCRus se analizó en escala logarítmica para corregir asimetría de distribución.

Para todo el análisis estadístico se ocupó software R 2.15.

Aspectos éticos

Todos los sujetos firmaron el consentimiento informado del estudio, aprobado por el comité de ética de la universidad ejecutora.

Resultados

Se incluyeron 1.558 sujetos (edad promedio 45 ± 11, 52% mujeres). Cuarenta y cinco por ciento era fumador, 89% sedentario, 12% diabético, 70% dislipidémico, 31% hipertenso y 18% tenía historia familiar de cardiopatía coronaria.

En la Tabla 1 se muestran los valores promedio de los componentes del SMET, FRAM, PCRus, valores de IMT y prevalencia de aterosclerosis subclínica en la muestra total y por sexo.

Tabla 1. Valores promedio de índice de masa corporal, componentes del síndrome metabólico, Puntaje de Framingham, proteína C-reactiva ultrasensible, valores de íntima media carotideo y prevalencia de aterosclerosis subclínica en la muestra total y dividida por sexo

En la Tabla 2 se presentan los grupos divididos según estado nutricional (IMC) y agregación de FR de SMET y se comparan los valores promedio de HDL, triglicéridos, glicemia, presión arterial, cintura, FRAM, PCRus, IMT y prevalencia de aterosclerosis subclínica. Como se aprecia en la Tabla 2, y como era esperable, los sujetos "sobrepeso metabólicamente enfermos" presentaron en forma significativa, un perfil de riesgo más deletéreo que los otros dos grupos. En la comparación de los grupos objetivo: sujetos "normopeso metabólicamente sanos" y "sobrepeso metabólicamente sanos", se demuestra que los sobrepeso, a pesar de tener < 3 FR de SMET, tenían niveles significativamente mayores de triglicéridos (p < 0,0001), glicemia (p < 0,001), presión arterial sistólica y diastólica (p < 0,0001) y cintura (p < 0,0001). El colesterol HDL de los sujetos sobrepeso era también significativamente menor que el de los normopeso (p < 0,0001).

Tabla 2. Comparación de grupos divididos según estado nutricional y agregación de factores de riesgo de síndrome metabólico: valores promedio de HDL, triglicéridos, glicemia, presión arterial, cintura, Puntaje de Framingham, proteína C-reactiva ultrasensible, íntima media carotideo y prevalencia de aterosclerosis subclínica

El FRAM en los "sobrepeso metabólicamente sanos" y los "normopeso metabólicamente sanos" fue de riesgo bajo (8 y 5% respectivamente).

Con respecto a la PCRus, los sujetos "sobrepeso metabólicamente sanos", tuvieron valores significativamente más altos que los "normopeso metabólicamente sanos": 2,1 versus 1,5 mg/L (p < 0,0001) (Tabla 2 y Figura 1). Además, destaca que 32% de los sujetos "sobrepeso metabólicamente sanos" tuvo la PCRus elevada (> 2 mg/L), a diferencia de 19% del grupo normopeso (p < 0,001).

Figura 1. Valores promedio de Proteína C-Reactiva ultrasensible según composición corporal (IMC) y agregación de factores de riesgo de síndrome metabólico según criterio ATPIII, ajustados por edad, sexo y actividad física. *logPCRus= Logaritmo de Proteína C-Reactiva Ultrasensible.

Del mismo modo, los sujetos "sobrepeso metabólicamente sanos" presentaron un IMT significativamente más alto que los "normopeso metabólicamente sanos": 0,61 versus 0,57 mm respectivamente (p < 0,0001) (Tabla 2 y Figura 2). Además, los sujetos "sobrepeso metabólicamente sanos" presentaron en forma significativa, más aterosclerosis subclínica, definida como presencia de placa carotidea y/o IMT sobre el percentil 75, que los sujetos "normopeso metabólicamente sanos": 19 versus 12% (p < 0,01) (Tabla 2) respectivamente. Así, a pesar de que los sujetos "sobrepeso metabólicamente sanos" tuvieron un FRAM bajo (8%), presentaron significativamente mayor riesgo basado en PCRus y aterosclerosis subclínica, que los "normopeso metabólicamente sanos".

Figura 2. Valores promedio de Grosor Íntima Media Carotideo según composición corporal (IMC) y agregación de factores de riesgo de síndrome metabólico según criterio ATPIII, ajustados por edad, sexo y actividad física. *IMT= Grosor Íntima Media Carotideo.

Discusión

En este estudio demostramos que el grupo de sujetos sobrepeso "metabólicamente sanos", si bien tiene bajo riesgo CV según FRAM, presenta importante carga inflamatoria y de aterosclerosis subclínica, en comparación a sus pares normopesos "metabólicamente sanos". Estos resultados enfatizan la necesidad de considerar estos individuos sobrepeso "metabólicamente sanos", como un grupo "en riesgo CV". En nuestro país este grupo es muy prevalente, y no está incluido actualmente en el programa de salud CV.

En clínica, el problema cuando hablamos de sujetos con exceso de peso, es que su riesgo CV es heterogéneo: algunos autores han reportado que tienen bajo riesgo futuro, es decir, una condición "benigna", mientras que otros, afirman que sí tienen riesgo, pero que no es inmediato, sino que se manifiesta en años.

Así Ortega y cols⁶, recientemente, reportaron que los obesos "metabólicamente sanos" tienen mejor pronóstico CV que los sujetos obesos "metabólicamente enfermos", pero únicamente después de ajustar por capacidad aeróbica: los sujetos obesos "metabólicamente sanos" de su estudio presentaban un mejor acondicionamiento aeróbico que los obesos "metabólicamente enfermos", y sólo después de considerar ese factor, su morbimortalidad era más baja.

En contraste, Marini y cols³ reportaron en mujeres obesas "metabólicamente sanas", que el grosor carotideo era intermedio entre las normopeso "metabólicamente sanas" y la obesas "metabólicamente enfermas". Stefan y cols⁴ reportaron algo similar: los sujetos obesos, pero sensibles a la insulina, presentaron un IMT mayor que los controles normopeso "metabólicamente sanos". Finalmente, un subanálisis de los estudios Health Profesional´s Follow-up Study y Nurse´s Health Study demostró que los sujetos obesos "sanos" tenían un riesgo CV 40 a 200% mayor, que los normpesos sanos, pero que este riesgo demoraba en evidenciarse⁵. En nuestro estudio, demostramos que la condición de exceso de peso "metabólicamente sana" no es benigna, incluso después de ajustar por varios confundentes, como edad, sexo y actividad física. Así, nuestros resultados apoyan esta última evidencia, es decir, que los sujetos con exceso peso, aunque sean "metabólicamente sanos", presentan más riesgo CV.

El SMET, como entidad clínica, ha sido muy controvertida, ya que la discusión se ha enfocado más en definir si realmente existe desde un punto de vista fisiopatológico, más que en su utilidad clínica en el mundo real, que es orientar y motivar al clínico en la intervención precoz de estos grupos en riesgo, para así evitar el desarrollo futuro de enfermedad CV y diabetes. Previamente, hemos publicado que los sujetos adultos con SMET e inflamación tienen mucho más riesgo de aterosclerosis subclínica que los sujetos sólo con SMET²². En ese estudio, la presencia de inflamación daba más riesgo de aterosclerosis subclínica dentro del propio grupo de pacientes con SMET. También demostramos que en niños con exceso de peso, que presentan agregación de FR metabólicos, pero que aún no cumplen criterios para SMET, presentan más inflamación (determinada por PCRus) y aterosclerosis subclínica²³. Si niños tan pequeños como los descritos presentaron más aterosclerosis subclínica, era probable que en los adultos se diera lo mismo. Por esto, nos planteamos la hipótesis de que aquellos adultos con exceso de peso, pero "metabólicamente sanos" tendrían mayor aterosclerosis subclínica.

La última Encuesta Nacional de Salud¹ reportó un porcentaje muy importante de sujetos con exceso de peso en Chile, casi 65%. En este sentido, el gran problema en clínica es que FRAM subestima el riesgo CV real en algunas personas, como en los sujetos con exceso de peso y jóvenes, como los de esta muestra. Al subestimar el riesgo, estas personas no son intervenidas en forma agresiva en la etapa preventiva. La adición de dos marcadores de riesgo, PCRus e IMT¹³ en este estudio, nos ha permitido evidenciar que el exceso de peso es importante por sí solo, y que determina mayor riesgo CV.

La PCRus es el marcador de riesgo no tradicional más usado en la actualidad, contando con un nivel de evidencia IIa para su uso en sujetos asintomáticos¹³. Es un buen marcador de eventos ateroescleróticos y diabetes en población sana y en población con antecedentes CV previos⁸. Por ello, el hallazgo de PCRus elevada en nuestros sujetos sobrepeso "metabólicamente sanos", clasifica a este grupo como personas con riesgo CV y de diabetes a futuro. Desde el punto de vista clínico, estos sujetos debieran intervenirse y seguirse, con modificación agresiva del estilo de vida, haciendo énfasis en la reducción de peso y actividad física. Un ejemplo de que estas intervenciones funcionan, es el estudio Diabetes Prevention Program²⁴, que demostró, en adultos no diabéticos, que la modificación del estilo de vida reducía más el riesgo de diabetes que la metformina. Con respecto a la disminución de eventos CV, el estudio JUPITER²⁵ demostró que aquellos sujetos que reducían sus niveles de PCRus con estatinas, presentaron  menos riesgo de eventos futuros, independiente de la reducción del LDL. Así, deberá demostrarse en estudios prospectivos, si la intervención de los sujetos con exceso de peso "metabólicamente sanos" e inflamados, reduce los eventos ateroescleróticos en el largo plazo.

Con respecto a la aterosclerosis subclínica existe importante evidencia que la asocia a la enfermedad cardio y cerebrovascular^12,15. AHA/ACC recomiendan el uso del IMT y detección de placa carotidea, con indicación IIa en sujetos asintomáticos¹³. Recientemente, se ha publicado un estudio sobre el uso apropiado de IMT en la práctica clínica¹⁴, proponiéndolo como adecuado en algunos subgrupos de pacientes. En nuestro estudio es evidente la mayor prevalencia de aterosclerosis subclínica en los sujetos sobrepeso "metabólicamente sanos" versus los "normopeso sanos". Estos dos grupos (tabla 2), si bien por definición sólo difieren en el corte de IMC (< 25 versus ≥25), tienen diferencias significativas en todos las variables medidas. De nuevo, desde la visión preventiva, estas personas debieran intervenirse, ya que si bien aún no califican en los niveles de corte para algunos FR, sí calificarán a futuro. El IMT y la presencia de placa podrían ayudar en la selección de estos pacientes.

Finalmente, es importante preguntarse por qué los sujetos con exceso de peso "metabólicamente sanos" presentan mayor riesgo de inflamación y de aterosclerosis. En este sentido, no existe una sola respuesta. El exceso de peso condiciona alteraciones en numerosas vías fisiopatológicas que pudieran estar relacionadas al desarrollo de aterosclerosis²⁶. Una de las más importantes es la obesidad visceral, que produce resistencia a la insulina, inflamación, dislipidemia aterogénica e hipertensión arterial, todos factores causales de aterosclerosis. La resistencia a la insulina y la inflamación  aumentan también el riesgo de diabetes¹¹. El desarrollo de aterosclerosis se asocia a los mismos factores. Després y cols²⁶ han planteado que es la cantidad y distribución de la grasa corporal, la que determina el riesgo CV asociado en estos sujetos, y no sólo el IMC.

De esta manera, el mensaje de este estudio es enfatizar el riesgo subclínico que presentan los sujetos con exceso de peso "metabólicamente sanos". El uso adecuado de estos dos biomarcadores, PCRus e IMT, podría ayudar a diferenciar cuáles deben ser intervenidos.

Nuestro estudio tiene limitaciones: a) estudio retrospectivo que no demuestra causalidad; b) reportamos en una población sólo de Santiago urbano; c) consideramos sólo FR de SMET y no otros importantes como determinantes de riesgo CV (ej. tabaco, antecedente familiar de cardiopatía coronaria); d) no determinados grasa total y visceral por escáner, método de referencia actual para medir distribución de grasa.

 

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Recibido el 1 de febrero de 2013, aceptado el 12 de junio de 2013.

Correspondencia a:
Dra. Mónica Acevedo
Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, División de Enfermedades Cardiovasculares, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
Lira # 85, Primer Piso, Santiago, Chile.
Teléfono: 56 2 3543334
E-mail: macevedo@med.puc.cl

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Verónica Krämer

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