Caso clínico

Paciente masculino de 45 años que ingresó por 3 semanas de alteración conductual y de la marcha, cefalea, incontinencia urinaria, candidiasis bucal y baja de peso. Presentaba bradipsiquia, alteración del lenguaje y focalización neurológica con reflejo corneal disminuido a derecha y paresia facio-braquio-crural derecha, sin signos meníngeos. En los exámenes destacaba anemia (hemoglobina 10 g/dL), linfopenia (800/μL), hipoalbuminemia (3,4 g/dL), e hiponatremia (126 mEq/l). La resonancia magnética cerebral (RM) reveló lesiones hiperintensas en los ganglios basales con refuerzo (Figura 1A). Se documentó un test VIH positivo, un recuento CD4 de 25/μL y una carga viral (CV) de 747.311 copias/mL. La infección por C. neoformans se confirmó por un test de tinta china y cultivo positivo en el líquido cefalorraquídeo (LCR), el que no demostró proteínas aumentadas (45 mg/dL) ni pleocitosis (0 células/mL). El paciente tenía contacto cotidiano con palomas. El estudio complementario del LCR no demostró bacterias con una RCP para T. gondii negativa. La serología para Trypanosoma cruzi, sífilis y T. gondii (IgG) fueron negativas.

Figura 1 A: Imagen FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) de RM cerebral al ingreso. Se aprecia compromiso de ganglios basales (flechas) con hiperintensidad por edema, que rodea las lesiones y que determina un efecto de masa sobre el ventrículo derecho. B: Control al mes de tratamiento que demuestra disminución del edema asociado a las lesiones. El paciente dio su consentimiento para utilizar estas imágenes y la información clínica asociada. 

Fue tratado con anfotericina B deoxicolato (anfoBdeox) pero presentó toxicidad con fiebre, temblores y calofríos que no mejoraron con infusión lenta, precarga salina y premedicación con hidrocortisona. Recibió alternativamente voriconazol ev con dosis de carga, dosis diaria ajustada a peso y cambio a vía oral a los 8 días (200 mg cada 12 h). La dosis tuvo que ser aumentada a 200 mg cada 8 h por niveles plasmáticos valle insuficientes (0,7 μg/mL; deseable 1-5 μg/mL). Este ajuste permitió niveles plasmáticos valle adecuados (4,5 μg/mL). A las cinco semanas de tratamiento se inició terapia antirretroviral (TARV) con abacavir/lamivudina (HLA B5701 negativo) y raltegravir. Se constató mejoría neurológica completa y del estado general, lo que permitió su alta luego de 39 días con TARV, quimioprofilaxis con azitromicina y cotrimoxazol forte. El tratamiento con voriconazol fue cambiado a terapia de mantención con fluconazol 300 mg/día oral luego de ocho semanas. LA RM reveló regresión parcial de las lesiones (Figura 1B). El control a las 11 semanas de TARV demostró un descenso de la carga viral a 61.683 copias/mL y un aumento del recuento CD4 a 110/μL.

A los tres meses, el paciente reingresó por síndrome convulsivo sin signos de irritación meníngea, fiebre o focalización neurológica. La RM cerebral indicó nuevos nódulos subcorticales bilaterales hiperintensos (Figura 2A) y el estudio del LCR mostró proteínorraquia de 240 mg/dL con celularidad normal (3/mL). El cultivo del LCR descartó nuevos agentes infecciosos y demostró la erradicación de C. neoformans. La RCP para tuberculosis resultó negativa, al igual que el estudio de T. gondii, virus de la familia herpes y virus JC. Se interpretó el cuadro convulsivo como SIRI por C. neoformans y se trató con dexametasona por cuatro días (10 mg cada 6 h ev), además de terapia anticonvulsivante con levetiracetam, para evitar las interacciones farmacológicas. La RM de control a las dos semanas demostró regresión casi total de las lesiones (Figura 2B). El paciente fue dado de alta con TARV, fluconazol y profilaxis con cotrimoxazol y sin corticoides.

Figura 2 A: Imagen FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) de RM cerebral al momento del reingreso. Se aprecian lesiones nodulares hiperintensas córtico-subcorticales en ambos hemisferios no presentes en estudios previos (Flechas). B: Control a las 3 semanas de tratamiento con corticoides que demuestra regresión de lesiones centrales. El paciente dio su consentimiento para utilizar estas imágenes y la información clínica asociada. 

Discusión

Nuestro caso de SIRI está convenientemente respaldado por el deterioro paradójico que tuvo el paciente luego de una mejoría clínica e imagenológica ante la infección inicial, por la reconstitución paralela de la inmunidad celular CD4, la aparición de nuevas lesiones, la erradicación del agente al presentarse la reacción paradójica, la exclusión de otras etiologías alternativas, la temporalidad compatible y la respuesta clínica a los corticoides sin otras terapias³.

Para el diagnóstico de un SIRI se han postulado elementos mínimos que corresponden a: a) la asociación temporal entre el inicio de la TARV y posterior desarrollo de síntomas; b) una restauración inmune demostrada por disminución de la carga viral y aumento de linfocitos CD4+, y c) presencia de signos y síntomas clínicos consistentes con un proceso inflamatorio⁴.

Hasta un tercio de los pacientes con CC desarrollarán un SIRI, que ocurre en promedio a las 10 semanas luego del inicio de la TARV³. El diagnóstico diferencial es amplio e incluye otras infecciones tales como toxoplasmosis, enfermedad de Chagas, nocardiosis, leucoencefalopatía multifocal progresiva, tuberculosis y linfoma primario del SNC. Las manifestaciones pueden ser similares al cuadro inicial o con presentación de nuevos síntomas. La exclusión de otras causas requiere estudio de imágenes, estudio microbiológico del LCR con técnicas convencionales o moleculares y/o una biopsia cerebral^5,6. Esta exclusión podría explicar por qué, a pesar de ser un fenómeno relativamente frecuente en pacientes sobrevivientes de CC^1–3, los reportes nacionales sobre esta complicación sean inexistentes y la documentación de algunos casos latinoamericanos ha sido indirecta y más bien basada en una respuesta inespecífica al uso de corticoides⁷.

Los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de un SIRI por C. neoformans están representados por una alta carga microbiana y nivel de inmunusupresión inicial⁸. La respuesta inmune limitada retrasa la erradicación microbiológica, permitiendo la persistencia de antígenos al momento de iniciar la TARV. El riesgo de SIRI es 7 veces superior en aquellos pacientes que simultáneamente se presentan con < 25 células/mL y < 50 mg/dL de proteínas en el LCR, tal como ocurrió en nuestro paciente⁹. La reconstitución inmune permite que se genere un aumento de citoquinas que explica el síndrome^8,10. El conocimiento de la importancia de la respuesta inmune en la génesis del SIRI y su asociación con la baja capacidad inicial para erradicar el agente ha llevado a postergar el inicio de la TARV. En efecto, el inicio diferido hasta 5 semanas se asocia a una menor mortalidad respecto a su inicio precoz en pacientes con CC¹¹.

El tratamiento de los casos de SIRI por C. neoformans incluye el control de la hipertensión endocraneana y su tratamiento farmacológico es anecdótico, sin datos disponibles de ensayos clínicos. Se prefiere el uso de corticoides cuando existe una condición grave o persistente. La suspensión del TARV es rara vez necesaria⁸.

Nuestro caso presenta 2 hechos distintivos que ameritan ser discutidos: la presentación de la CC como lesiones nodulares y la necesidad de utilizar una terapia alternativa por la toxicidad sistémica ante anfotericina. Debido al predominio de lesiones nodulares por T. gondii, se suele indicar terapia antitoxoplasma, lo que puede retrasar el reconocimiento de otras causas, recomendando que ante pruebas serológicas negativas para T. gondii, neuroimágenes atípicas o una respuesta clínica fallida ante el tratamiento empírico se amplíe el estudio. El rendimiento de neuroimágenes ante el diagnóstico histopatológico por biopsia o autopsia en lesiones focales, mostró una especificidad de 75% para la tomografía computada o la RM en el diagnóstico de toxoplasmosis cerebral, subrayando la importancia del estudio directo¹². Un estudio de autopsias demostró que la infección oportunista más frecuente del SNC era la criptococosis, sin embargo, el diagnóstico clínico apropiado solo fue propuesto en 50%¹³. Así, nuestro caso cuestiona el paradigma de asignar una lesión nodular a una causa específica.

El paciente mantuvo una intolerancia sistémica ante anfoBdeox, el compuesto recomendado en pacientes con CC^2,14, a pesar de aplicar estrategias como la precarga salina, infusiones lentas y premedicación con corticoides^15,16. Voriconazol ha sido utilizado exitosamente en estudios observacionales en pacientes con CC¹⁷, con una adecuada penetración al SNC, pero tiene interacciones citocromales y una farmacocinética no lineal y errática¹⁸. La monitorización de sus niveles plasmáticos se ha asociado a una menor tasa de efectos adversos y una mejor respuesta clínica en pacientes oncohematológicos cuando se obtienen concentraciones valle entre 1 y 5,5 μg/mL¹⁹.

Los aspectos farmacocinéticos del voriconazol en pacientes con VIH/SIDA han sido poco explorados²¹. En nuestro caso, el paciente no estaba recibiendo fármacos que interactuarán con voriconazol y el TARV no incluyó drogas con interacción, subrayando la relevancia de una farmacocinética no predecible aun en ausencia de interacciones farmacológicas.

En conclusión, la CC cerebral puede presentarse como meningitis o nódulos con un amplio diagnóstico diferencial. Ante toxicidad por anfoBdeox es necesario usar terapias alternativas como voriconazol, un compuesto activo sobre C. neoformans, con buena penetración al SNC y efectividad demostrada en estudios observacionales. Su farmacocinética errática hace necesaria la medición de sus niveles plasmáticos para asegurar un rango terapéutico y su seguridad, incluso en ausencia de interacciones citocromales. El SIRI es frecuente de observar en infecciones centrales por C. neoformans, existiendo criterios para su reconocimiento. Las opciones de manejo son diversas, incluyendo el uso de corticoides.