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El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células B clonales caracterizada por la acumulación de células plasmáticas (CP) malignas en la médula ósea (MO) y representa el 1% de todas las neoplasias y aproximadamente el 10% de las hemopatías malignas. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 65 años y la supervivencia de los pacientes con MM es de unos 3 años aunque existen supervivencias superiores a 10 años1-6.
El tratamiento del MM está determinado fundamentalmente por la edad y por el estado general del paciente. El empleo de melfalán, bien aislado o combinado con prednisona, representó el primer avance importante en el tratamiento de esta enfermedad, aunque solo una minoría de los pacientes alcanzaba remisión completa (RC) (5%), e inevitablemente, en todos los casos se producían recaídas con una mediana de supervivencia aproximada de 2-3 años3,7-8. El empleo de combinaciones de fármacos como melfalán, vincristina, ciclofosfamida, prednisona, carmustina y adriamicina, seguido de altas dosis de quimioterapia (principalmente melfalán) con rescate de progenitores hematopoyéticos autólogos, ha ampliado las expectativas en el tratamiento del MM ya que se han conseguido remisiones completas en el 10 −40% de los casos, con una supervivencia global (SG) de 54-58 meses3,8-14.
La aparición de nuevos fármacos con eficacia anti-mieloma ha supuesto un cambio radical en el tratamiento de esta enfermedad. El primero de todos ellos fue la talidomida que a finales de los 90 demostró capacidad de inducir respuestas en un tercio de los pacientes resistentes15-17. Posteriormente se descubrió que la inhibición del proteosoma, a través de un fármaco denominado bortezomib también era capaz de rescatar hasta 40% de enfermos refractarios incluso a talidomida y transplante, con una supervivivencia libre de progresión superior a 6 meses18-19. El tercer fármaco aprobado para tratamiento de mieloma en recaída o refractarios ha sido la lenalidomida, que en combinación con dexametasona logra 60% de respuestas y una supervivencia libre de progresión cercana al año20-21.
Estos resultados propiciaron la investigación de estos fármacos también en enfermos de nuevo diagnóstico, tanto en candidatos a transplante como en pacientes mayores de 65-70 años, con resultado muy prometedores en ambos casos22-23.
Inmunomoduladores (IMiDs) en mieloma múltiple
Talidomida
La talidomida es un derivado del ácido glutámico que a principios de 1960 se utilizó en mujeres embarazadas para prevenir los vómitos, y que fue responsable de la focomelia. En el MM se empezó a utilizar basándose en ese potencial efecto antiangiogénico e inmunomodulador 24. Además, regula la expresión de moléculas de adhesión, inhibe la producción de TNF-α, estimula la proliferación de células T citotóxicas, favorece el bloqueo del ciclo celular en fase G1 e induce apoptosis25-27. El hecho de que la talidomida no es un fármaco citotóxico, y además tiene un potencial sinergismo in vitro con otros agentes (especialmente dexametasona) ha motivado el diseño de múltiples combinaciones.
Análogos de la talidomida: inmunomoduladores (IMiDs)
La búsqueda de análogos de la talidomida con aumento de la actividad inmunomoduladora y mejor perfil de seguridad llevó a probar añadir un grupo amino al cuarto carbono del anillo phthaloyl de la talidomida, obteniendo análogos 4-amino28. Estos fármacos conocidos como IMiDs (inmunomoduladores), poseen una potencia 50 a 200 veces superior a la de la talidomida para estimular los linfocitos T citotóxicos, y las células NK (naturales asesinas), y para disminuir la adhesión de las células plasmáticas al estroma, con la consiguiente reducción en la producción de citocinas e inducción de apoptosis16,29-30. Los resultados de un estudio multicéntrico fase II con uno de estos análogos (CC5013 o lenalidomida)31, en el que se incluyeron, 100 pacientes con MM refractario o en recaída, que habían recibido un promedio de cuatro líneas de quimioterapia previa (incluyendo un trasplante en 40% de los casos y talidomida en 65%), mostró una tasa de respuestas globales del 37%, (10% RC, 12% RP y 15% mR). Además, en el 41% de los pacientes que no habían respondido a lenalidomida, la adición de dexametasona favoreció la obtención de respuestas.
La introducción de fármacos IMiDs que presentan un mecanismo de acción pleiotrópico, está en línea con el enfoque actual de la terapia contra el cáncer que persigue una triple acción: la inducción de apoptosis directa frente a células tumorales malignas, la interferencia con las interacciones del tumor con el micromedioambiente celular del estroma medular (BMSC), y el aumento de la respuesta inmune anti-tumoral32.
Efectos tumoricidas de IMIDS y sobre la interacción con el micromedioambiente
El efecto tumoricidas de los IMiDs se produce a través de varios mecanismos, incluyendo la disminución de la producción de citoquinas y de factores de crecimiento que conducen a la interrupción de la ayuda del estroma, la inducción de genes supresores de tumores que conduzca a la parada del ciclo celular y la activación de las caspasas con inducción de apoptosis29,33-35.
Los IMiDs tienen un efecto directo sobre la proliferación de las células de MM a través de la regulación positiva de genes supresores tumorales35. En un estudio realizado por Gandhi et al.33, la lenalidomida inhibía el crecimiento celular tumoral por la inducción de ciclinas dependientes de kinasas (CDK), por la inhibición de p15, p16, p21 y p27, y por la respuesta temprana a los factores de transcripción EGR1, EGR2 y EGR3, en células derivadas de pacientes con MM33. Lenalidomida también indujo p15, p21, EGR1, EGR2 y EGR3 expresión en varias líneas de células MM.
Por otra parte, la lenalidomida en combinación con dexametasona, induce de forma sinérgica la sobreexpresión de estos genes supresores de tumores, lo que produce la inhibición de la fosforilación de la proteína retinoblastoma, la parada del ciclo celular G0/G1, y el inicio de apoptosis. Un estudio reciente ha demostrado que la mayor expresión de p21 que se produce por el tratamiento con lenalidomida y pomalidomida es debida a la reducción de metilación y la acetilación de histonas en el promotor de p21, lo que aumenta el acceso de factores de transcripción al ADN36-37.
Además, se ha demostrado que lenalidomida y pomalidomida activan las caspasas y sería un segundo mecanismo tumoricida. En el estudio realizado por Gandhi et al33. Lenalidomida activaba caspasas 3 y 8 en diferentes grados y en diferentes células MM líneas. Por otra parte, la lenalidomida más dexametasona produce la activación sinérgica de las caspasas 8 y 9 y la inducción final de la apoptosis38.
Por último, la interrupción de la interacción del estroma con la célula plasmática en el mieloma es, también, una importante estrategia en el tratamiento. Los IMiDs han demostrado que son capaces de disminuir la secreción de la interleukina 6 (IL-6) y del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) inducida por las interacciones MM y BMSC29,38,39,40. Esta acción tendría efectos posteriores en la migración celular, el crecimiento y la supervivencia de la célula mielomatosa.
El mecanismo de acción más crucial de pomalidomida es la interrupción de las interacciones de la célula de MM con BMSC. Este mecanismo permite la inhibición de alguna citoquinas y factores de crecimiento necesarios para el crecimiento y proliferación de la célula mielomatosa41 Cuando comparamos pomalidomida con la talidomida, la inhibición in vitro del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) fue mayor con la pomalidomida42. La importancia de esta inhibición es que TNFα es una de las citoquinas proinflamatorias que facilita el desarrollo del cáncer a través de la modulación de las interacciones de adhesión celular de las células de mieloma con el microambiente tumoral. Además, pomalidomida regula negativamente las moléculas de adhesión celular y reduce la secreción de IL-6 y el VEGF, ambos son factores de crecimiento importantes para la supervivencia y proliferación de las células MM43. Pomalidomida, también exhiben efectos antiangiogénicos mediante desregulación de factores quimiotácticos implicados en la migración de células endoteliales, como son nuevamente TNFα, VEGF y además el factor de crecimiento de fibroblastos α (FGFα)41,42. El efecto antiproliferativo de pomalidomida consiste en la inducción de la apoptosis y el bloqueo de moléculas de adhesión en células MM y BMSC43.
Efectos inmunomoduladores de IMiDs
Los efectos coestimuladores sobre las células T y las células asesinas naturales (NK) son otra propiedad importante de IMiDs para potenciar la actividad inmune anti-MM43.
Además de los efectos tumoricidas, lenalidomida ofrece la posibilidad de controlar la enfermedad de MM mediante la activación de la respuesta inmune. Un mecanismo por el que la lenalidomida tiene efectos inmunomoduladores es a través de un incremento de los linfocitos CD8 + lo que origina una respuesta antígeno-específica de células T44.
Otro importante mecanismo por el cual lenalidomida ejerce la inmunomodulación es por el aumento de las células NK45. Lenalidomida es capaz de estimular la actividad de NK a través de los receptores Fc-γ (Fracción cristalizable) de señalización, que, a su vez, conduce a una mayor producción de granzima B y al aumento de la expresión de FAS-ligando en las células NK. Lenalidomida también ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre las células NK46. Las células NK activadas por lenalidomida tienen una mayor capacidad de secretar interferón IFN, lo cual se asocia con la actividad antitumoral de las células NK.
La pomalidomida parece ser más potente que la talidomida y la lenalidomida con respecto a la coestimulación de células T42,43. Aunque el tratamiento con pomalidomida se ha traducido en un aumento significativa de la supervivencia en MM, el mecanismo de acción en lo que se refiere a la modulación inmune no se conoce por completo. En el futuro, el diseño de combinaciones terapéuticas óptimas con pomalidomida depende de una mayor comprensión de sus diversos mecanismos inmunomoduladores47.
Diferencias en el modo de actuación de la Talidomida e IMDS
Es de destacar que lenalidomida y pomalidomida tienen un mayor efecto tumoricida que talidomida. En un estudio in vitro en células MM1S, la síntesis de ADN se inhibió en 50% con pomalidomida a concentración 0,01-0,1 mM y con lenalidomida a 0,1-1,0 nM; Sin embargo, sólo 15% se inhibió con talidomida a dosis de 100 mM 104. Lenalidomida también tiene un efecto más potente sobre el sistema inmune, específicamente por el aumento de la estimulación de la proliferación de células T y la producción de citoquinas48. Además, este fármaco es 100-1.000 veces más potente en la estimulación de la proliferación de células T e IFN-γ y en la producción de IL-2 que talidomida42,49. Lenalidomida y pomalidomida presentan perfiles de toxicidad más bajos que talidomida, exhibiendo menor somnolencia, estreñimiento, y neuropatía periférica, aunque la mielosupresión es más frecuente48.
Influencia de dexametasona en el efecto de IMIDs
La dexametasona ha sido tradicionalmente el fármaco más utilizado en el tratamiento del MM50, pero a menudo las células plasmáticas tumorales adquieren resistencia a esta terapia51. Lenalidomida en combinación con dexametasona inhibe el crecimiento de células de mieloma de forma sinérgica, a través de la activación de las caspasas 8 y 9, que promueven la inducción de apoptosis. Por tanto, dexametasona mejora los efectos citotóxicos directos de lenalidomida como agente único. Sin embargo, la dexametasona puede antagonizar los efectos inmunomoduladores del tratamiento con lenalidomida al inhibir IL-2, que es estimulador primario de producción de los linfocitos T y, además lenalidomida inhibe IFN que afecta a la producción de células NK. En este sentido, probablemente el uso de dosis bajas dexametasona proporcione efectos antiproliferativos sinérgicos sin antagonizar los efectos inmunes de lenalidomida, lo que, junto con la menor toxicidad inducida, puede explicar el beneficio de supervivencia observado29,33.
Pomalidomida ha demostrado beneficios clínicamente significativos en pacientes con mieloma múltiple recurrente y/o refractario (rrMM) cuando se combina con dexametasona, independientemente del estado refractario a lenalidomida o bortezomib y a otros nuevos fármacos para el tratamiento de MM52-53. La combinación de pomalidomida con dexametasona (PD) demuestra una potente actividad antiproliferativa y proapoptótica en líneas celulares MM resistentes a lenalidomida. PD también inhibió sinérgicamente el crecimiento tumoral en comparación con el tratamiento con agente único en xenoinjertos de células H929 R10-1 resistentes a la lenalidomida. Además, el perfil de expresión génica reveló un patrón único de expresión génica diferencial en muestras tratadas con PD, resaltado por la modulación de las vías proapoptóticas en células resistentes a lenalidomida54.
Mecanismos de resistencias para lenalidomida y pomalidomida en combinación con dexametasona
En la resistencia a fármacos (MDR) se han identificado diferentes mecanismos celulares que de forma aislada o combinada confieren resistencia tanto en células individuales como en poblaciones específicas55 y afectan a los pacientes con MM. Por lo tanto, el estudio de sus características y mecanismos es necesario para la búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos para superarlas.
Surgen entonces, dos preguntas clínicamente relevantes para entender los mecanismos de resistencia: ¿los diferentes agentes de la misma familia presentan resistencia cruzada? ¿esta resistencia es potencialmente reversible? La primera pregunta es especialmente importante porque nos encontramos en una era en la que se están desarrollando segundas o terceras generaciones de fármacos de la misma familia. Con respecto a la segunda pregunta, en la actualidad la reversibilidad es una cuestión clínica crítica ya que las opciones de tratamiento son actualmente limitadas, al desarrollar resistencias. Unas nuevas estrategias empleadas en la clínica moderna es que se aboga por el retratamiento con un fármaco previamente usado, asumiendo una posible re-sensibilización de las células tumorales56,57.
Para los IMiDs, el descubrimiento de Cereblon (CRBN) como la proteína de unión clave para lenalidomida y pomalidomida ha avanzado en la comprensión de los mecanismos de resistencia y la posibilidad encontrar formas de superarlo. CRBN es una proteína de 442 aminoácidos y es un componente del complejo CRL4 E3 ligasa que también contiene la proteína 1 de unión al daño del ADN (DDB1), regulador de cullins (Roc)-1 y Cullin 4 (Cul4)58. Los estudios in vitro con lenalidomida han demostrado que la resistencia adquirida a este agente se asocia con una disminución en los niveles de proteína CRBN59-61. Además, la interacción de los IMiDs, lenalidomida y pomalidomida, a CRBN en células MM o T, se produjo la degradación de dos sustratos de la ligasa E3 de CRBN CRL4, concretamente Aiolos (codificada por IKZF3) e Ikaros (codificada por IKZF1), que dio como resultado la pérdida de viabilidad de las células MM y una producción mejorada de interleucina 2 en las células T, que explican tanto los efectos celulares autónomos como los inmunoestimuladores de IMiDs62-64.
Ocio et al.65 desarrollaron un modelo in vivo de resistencia a dos IMiDs (lenalidomida y pomalidomida) en combinación con dexametasona. Comprobaron que un descenso en los niveles de expresión de Aiolos e Ikaros cuando los tumores eran sensibles y un retorno a niveles basales cuando se volvieron resistentes a cualquiera los tratamientos con IMiDs y dexametasona. Aunque la degradación de Aiolos e Ikaros por la acción de lenalidomida y pomalidomida puede explicar la actividad de los IMiDs, este mecanismo sigue siendo objeto de investigación. Del mismo modo la recuperación de los niveles de Aiolos e Ikaros sugiere un posible mecanismo de resistencia. En este sentido, Thakurta et al66, observaron un posible mecanismo de adquisición resistencia a IMiDs por pérdida de CRBN. Por lo tanto, se podría considerar dos mecanismos de resistencia adicionales, no mutuamente excluyentes, que pueden ser la causa de resistencia adquirida a IMiDs. Esta teoría podría sustentarse en que los estudios65 que demuestran que las características de la resistencia generada no se observan resistencias cruzadas entre lenalidomida y pomalidomida en combinación con dexametasona, ya que ambos IMIDs son capaces de vencer la resistencia generada a la combinación alternativa. Lo que podría deberse a los requisitos diferenciales principalmente de Cereblon y sus sustratos Aiolos e Ikaros observados en células resistentes a cada combinación. Los perfiles diferenciales de expresión génica de LD y PD también podrían explicar la ausencia de resistencia cruzada65.
El inicio de la resistencia a ambas combinaciones de IMiDs con dexametasona, se asocia a una importante sobre-expresión de los diferentes componentes de esta vía MEK/ERK en las células resistentes. Esta vía podría ser un objetivo potencial de intervención por el cual la resistencia IMiD puede evitarse o superarse67. Una estrategia clínica permitiría utilizar los inhibidores de MEK para superar la resistencia a IMiDs65, por ejemplo, mediante la adición un inhibidor de MEK de molécula pequeña, podría resensibilizar células resistentes como es el caso de selumetinib65,68-69, u otro inhibidor empleado en MM, de esta vía de Kinasas70-71.
Una observación importante es que la resistencia en modelo murino de resitencias65 es la reversibilidad de dichas resistencias frente al IMiD que ha generado la resistencia después de un período de lavado sin tratamiento; esto también puede ser por el resurgimiento de un clon sensible, que ocurriría al desconectar algunos de los mecanismos de resistencia inicialmente adquiridos, como lo es la vía MEK / ERK.
Estos resultados que proporcionan información sobre los mecanismos de resistencia adquirida a las combinaciones de LD y PD nos ofrecen posibles enfoques terapéuticos para abordar la resistencia a IMiDs en la clínica mediante: el tratamiento con IMiD de segunda generación (pomalidomida) en pacientes que han desarrollado resistencia a lenalidomida y también el retratamiento de pacientes refractarios después de un período de lavado durante el cual no están expuestos a ese determinado IMiD o a la combinación con inhibidores MEK para superar la resistencia generada a ese IMiD.
Conclusión
La introducción de IMiDs ha coincidido con el comienzo de un cambio importante en la comprensión de tratamientos efectivos contra el cáncer. La efectividad de IMiDs en MM radica en el conjunto de sus actividades: inmunomoduladoras, antiangiogénicas, antiinflamatorias, antiproliferativas, proapoptóticas, detención del ciclo celular e inhibición de migración celular y de la metástasis72.
Las resistencias afectan a los pacientes con MM tratados con IMiDs, sin embargo, los avances actuales en la compresión de los mecanismos de resistencia a IMiD permiten emplear diferentes alternativas clínicas para abordar la refractariedad con una elevada probabilidad de éxito, como podrían ser el uso de otro IMiD o mediante la combinación con fármacos específicos de la vía de resistencia adquirida. Por todo ello, los IMiDs demuestran una actividad potente y son opciones de tratamiento altamente eficaces, bien toleradas y con posibilidades de superar las resistencias adquiridas para pacientes con MM, usados como agentes únicos o en combinación con dexametasona.
