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EHGNA es la principal causa de daño hepático crónico a nivel mundial1 y su prevalencia ha experimentado un aumento constante paralelo a la de la obesidad.
Al evaluar la epidemiología de la EHGNA es importante distinguir entre HGNA, que es la etapa inicial caracterizada por depósito lipídico en los hepatocitos y EHNA que representa una etapa más avanzada con inflamación y fibrosis.
La prevalencia de EHGNA se correlaciona fuertemente con de la obesidad, síndrome metabólico (SM), diabetes tipo 2 (DM2) y dislipidemia2. El HGNA es un factor de riesgo independiente para enfermedades metabólicas y cardiovasculares así como predictor clínico de DM23.
La inactividad física, dieta hipercalórica y desequilibrada junto al envejecimiento juegan un rol clave en la patogenia del HGNA por lo que las intervenciones recomendadas para prevenir y tratar esta condición involucran cambios de estilo de vida.
El objetivo de esta revisión es analizar las opciones de tratamiento de la EHGNA, con especial énfasis en el rol de la dieta.
Fisiopatología y mecanismos involucrados
La fisiopatología del EHGNA es compleja e involucraría distintos mecanismos (Tabla 1). Una de las hipótesis más populares para explicar la EHGNA es la del “doble-golpe”. La injuria primaria o “primer-golpe” es la acumulación de lípidos en el hígado, seguido de un “segundo-golpe”, en que citoquinas pro-inflamatorias inducen inflamación, lesión hepatocelular y fibrosis.
Tabla 1 Mecanismos fisiopatológicos EHGNA
| Aumento en la captación hepática AGL por mayor oferta derivada de la lipolisis en los tejidos adiposos visceral y subcutáneo asociada a resistencia a la insulina |
| Aumento en la lipogénesis hepática de novo (DNL) |
| Disminución de la beta-oxidación de AGL |
| Ingesta excesiva de grasa de la dieta |
| Disminución en la excreción de VLDL |
AGL: Ácidos grasos libres. VLDL: very low-density lipoprotein.
Otros autores señalan un modelo de “múltiples-golpes” en paralelo, donde el estrés oxidativo, las citoquinas (TNF-α e IL-6) y cambios en la microbiota intestinal producirían conjuntamente y no secuencialmente, esteatosis, necro-inflamación y fibrosis4. Los ácidos grasos libres (AGL) inician la apoptosis en el hepatocito y el estrés endoplásmico que conducen a esteatosis, estrés oxidativo (peroxidación lipídica) y muerte celular programada4. La acumulación de lípidos intermediarios, tales como el diacilglicerol (DAG) y ceramida, los cuales afectan indirectamente la acción de insulina por medio de la activación de quinasas, como la quinasa C-Jun N-terminal (JNK), inhibidor de la kappa-B quinasa (IKK) y la isoforma proteína quinasa C-novel (PKCe), también favorecerían la inflamación y resistencia a la insulina5.
Una mejor comprensión de las vías moleculares del daño hepático, su asociación con factores genéticos de susceptibilidad: PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 y la nutrición permitirían promover el desarrollo de intervenciones diagnósticas y terapéuticas6. Por ejemplo, se ha visto que la variante PNPLA3I148M tendría un mayor aumento de grasa corporal cuando la dieta es más alta en carbohidratos, especialmente azucares7.
Rol de la dieta en la enfermedad hepática grasa no alcohólica
Aunque la composición de la dieta, en términos de macro o micronutrientes, podría influir en la patogénesis de la enfermedad y en los trastornos metabólicos asociados, la epidemiología nutricional propone hace un tiempo que el análisis de los patrones dietarios, y el examen de los efectos de la dieta en general, es el enfoque más realista para examinar las asociaciones entre la dieta y la enfermedad, en lugar de mirar a los alimentos/ nutrientes de forma individual8.
Reducción de peso corporal
La intervención más eficaz para revertir EHGNA y la resistencia hepática a la insulina en los seres humanos es la pérdida de peso.
La esteatosis hepática se revierte o atenúa en pacientes con sobrepeso, obesos con o sin DM2 e individuos no diabéticos con peso normal después de una dieta hipocalórica o equivalente y una modesta pérdida de peso, de menos de 10% del peso corporal total9.
Aunque parece necesario por lo menos 3-5% de pérdida de peso para mejorar la esteatosis, una mayor reducción (~10%) puede ser necesaria para mejorar la necro-inflamación10.
Una restricción de la ingesta de calorías de 25-35 kcal/kg por día y una dieta baja en grasas y carbohidratos para lograr reducir de peso4. Aunque se propone que la distribución de macronutrientes no marca la diferencia sino que la clave es la reducción de calorías11.
No se recomiendan las dietas muy bajas en calorías, ya que están asociadas con efectos secundarios adversos. En obesos mórbidos se recomienda alrededor de 1,5-2,5 kg/semana. En cirugía bariátrica hay reportes con resultados positivos y de reversión en EHNA12.
Ingesta de grasas
La ingesta elevada de grasas en la dieta induce perturbaciones en la señalización de la insulina y las tasas de síntesis de lípidos a través del aumento del flujo de ácidos grasos y triglicéridos hepáticos, que pueden ser relevantes en la acumulación de grasa en el hígado. Las recomendaciones de ingesta de grasa se detallan en la Tabla 2.
Tabla 2 Recomendación dietética en pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico
| Nutriente | Ingesta recomendada |
|---|---|
| Energía total | 25-35 kcal/kg 1.000-1.200 kcal/día mujeres 1.500-1.800 kcal/día hombres |
| Restricción energética | 500-1.000 kcal |
| Proteínas | 10-15% |
| Grasas totales | 20-35% ET |
| Grasa saturada | < 10% ET |
| Ácidos grasos poliinsaturados | 6-11% ET |
| Ácidos grasos monoinsaturados | Por diferencia |
| Omega 3 EPA/DHA | 0,5-2% ET 0,250-2 g/día* |
| Carbohidratos | 45-65% (≥ 50% cereales y granos integrales) (<10% azúcares agregados) |
ET: Energía total; EPA: ácido eicosapentaenoico; DHA: ácido docosahexaenoico.
*La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda una ingesta promedio de alrededor de 500 mg/día.
El uso de ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados, específicamente n-3, se ha asociado a una disminución del contenido de grasa del hígado y del nivel de citoquinas pro-inflamatorias13. Los n-3 son también ligandos naturales de PPAR-α, receptores nucleares que modulan el metabolismo de los lípidos en los hepatocitos. Los niveles bajos de n-3 en la circulación perjudican la actividad de PPAR-α en el hígado y esto se asocia con mayor captación hepática de ácidos grasos libres circulantes, disminución de la β-oxidación mitocondrial en los hepatocitos, síntesis reducida de VLDL y sobre-regulación de factores de transcripción lipogénicos, como SREBP-114.
Ingesta de carbohidratos
La ingesta de carbohidratos simples, especialmente azúcares, estimulan la liberación de insulina y aumenta la concentración sérica de triglicéridos, lo que aumenta la DNL y disminuye la sensibilidad a la insulina hepática15.
Las bebidas endulzadas con sacarosa aumentan el tejido adiposo visceral y hepático pero no afectan la capacidad de respuesta a la insulina16. Un alto consumo de fructosa (en particular en forma de jarabe de maíz) se traduce en un aumento del estrés oxidativo y la resistencia a la insulina, que son factores de riesgo de HGNA y la DM217.
Un meta-análisis estableció que los efectos de la fructosa o sacarosa sobre el HGNA podrían estar ligados al exceso de calorías, además se manifiesta que no hay estudios que comparen fuentes líquidas o solidas de fructosa, lo cual podría esclarecer la controversia actual18.
La señal y respuesta generada en el hipotálamo por la ingesta de fructosa fue diferente que la ingestión de glucosa. Después del consumo de glucosa, hay un aumento de la sensación de saciedad que no ocurre al consumo de fructosa19.
Los carbohidratos deben ser restringidos de 45-65% de la ingesta calórica total diaria (Tabla 2). Se recomienda el consumo de granos enteros, frutas y verduras en lugar de alimentos procesados ricos en azúcares20.
Otros componentes dietarios
El consumo de alimentos bajos en índice glicémico, té verde, café, un bajo- moderado consumo de alcohol, proteína de soya, suero de leche, antioxidantes (polifenoles, carotenoides y glucosinolatos) y vitamina-E, se les ha atribuido efectos protectores para el desarrollo de EHGNA15,21. El té verde es rico en catequinas polifenólicas que tienen efectos antioxidantes, hipolipemiantes, termogénicos y anti-inflamatorios que pueden mitigar la aparición y progresión de la EHGNA22.
El consumo de cafeína del café se asocia de forma independiente con un menor riesgo de HGNA y con una reducción significativa en el riesgo de fibrosis en los pacientes con EHNA. Sin embargo, los efectos hepatoprotectores se deben a los polifenoles del café más que la cafeína23.
La recomendación alimentaria se debe sustentar en las Guías Alimentarias Basadas en Alimentos (GABA) las cuales son una herramienta fundamental en la educación nutricional de la población24.
Rol del ejercicio en enfermedad hígado graso no alcohólico
La actividad física (AF) es clave para prevenir y mejorar ciertas enfermedades relacionadas con la obesidad como la hipertensión, diabetes y dislipidemia. Existe una asociación significativa entre los niveles altos de AF y una menor frecuencia de HGNA pero la adherencia a la intervención es baja25.
La AF aumenta la síntesis postprandial de glucógeno muscular, mejora la glicemia, reduce la DNL hepática, entre otras, logrando una menor incidencia de la EHGNA26. Incluso se ha visto que el ejercicio físico ejerce efectos beneficios independiente de la pérdida de peso27.
Ejercicio aeróbico versus ejercicio de resistencia
Los programas de ejercicio, tanto ejercicio aeróbico (EA) como de ER (ejercicio resistencia), pueden mejorar la capacidad cardiorrespiratoria, reducir múltiples condiciones asociadas con el SM y ayudar al mantenimiento de la pérdida de peso. Sin embargo, se postula que el EA sería más efectivo en reducir la adiposidad visceral y mejorar la IR, aunque el ER tendría mejor tolerancia y adherencia28.
Un estudio de intervención en 196 sujetos con sobrepeso y sedentarios, comparó los efectos del EA, ER, y la combinación de ambos, sobre la grasa ectópica, enzimas hepáticas y resistencia a la insulina en ayunas. El EA condujo a reducciones significativas de grasa en el hígado, grasa visceral, alanina aminotransferasa, HOMA, y la grasa abdominal total y subcutánea. El ER resultó en una disminución de la grasa subcutánea abdominal pero no mejoró significativamente las otras variables, y combinación de ambos entrenamientos no produjo efectos benéficos adicionales29.
Por otra parte, el mismo grupo de investigadores manifiesta que el ER es necesario para aumentar la masa libre de grasa y también ha presentado mejoras en EHGNA por sí solo, reduciendo la grasa hepática y mejorando el control de glucosa, independiente del cambio de peso30.
Los programas de ejercicio pueden utilizar tanto EA como ER como medidas efectivas para atenuar o revertir la EHGNA.
Entrenamiento de intervalos de alta-intensidad
El entrenamiento de intervalos de alta intensidad (HIIT) describe un ejercicio físico que se caracteriza por breves ráfagas intermitentes de actividad vigorosa, entre 80/100% de la frecuencia cardiaca máxima, intercalados con descanso o ejercicios de baja intensidad31. Este método tiene un impacto benéfico en adaptaciones fisiológicas y de salud, tanto en individuos sanos como enfermos, y no demanda mucho tiempo.
El HIIT aumenta significativamente la aptitud cardiorrespiratoria32. Un estudio sugiere que una alta aptitud cardiorrespiratoria, es un factor predictor independiente de la reducción de la grasa hepática durante una intervención de estilos de vida en pacientes con EHGNA, no importando la intensidad del ejercicio y la distribución de la grasa corporal total33.
Aún se carecen de estudios a largo plazo en pacientes con riesgo cardiometabólico asociado a EHGNA, por medio de HIIT, para poder establecer “dosis” mínimas necesarias que generen mejoras relevantes en los marcadores clínicos de importancia. Sin embargo, ya existe suficiente evidencia a favor sobre la inducción de adaptaciones metabólicas positivas por medio de HIIT, que atenuarían o reducirían el riesgo de patologías metabólicas y cardiacas34.
Por otra parte, la nutrición podría modular las adaptaciones al entrenamiento, ya que se ha demostrado que el entrenamiento con restricción de carbohidratos, puede mejorar la adaptación mitocondrial35. Lo anterior podría resultar en una mejoría transitoria de proteínas de señalización aguda que regulan la biogénesis mitocondrial (AMPK, MAPK-p38, y p53)34.
Una recomendación de 30-60 min de ejercicio moderado a intenso por 3-5 días por semana sería beneficioso para sujetos con EHGNA36.
Intervención farmacológica
Tanto para caracterizar como para comparar el efecto de una intervención farmacológica en EHGNA existen varias dificultades:
EHGNA incluye un espectro de estados histopatológicos, en que la misma intervención farmacológica tendrá diferentes efectos.
Los desenlaces considerados para evaluar el efecto de las intervenciones varían considerablemente entre los estudios (enzimas hepáticas, marcadores de inflamación, histología, desenlaces clínicos).
Las dosis de los fármacos utilizados han sido establecidas para otras enfermedades o derivan de la experimentación animal.
Los sujetos experimentales también varían considerablemente en los estudios en cuanto a edad, género y co-morbilidades.
La creciente cantidad de fármacos propuestos para el tratamiento de EHGNA surge de los avances en la comprensión de su fisiopatología (Tabla 3).
Tabla 3 Fármacos y Suplementos Nutricionales evaluados para el tratamiento de EHGNA
| Clase terapéutica | Fármacos o suplementos nutricionales |
|---|---|
| Antidiabéticos | Metformina Tiazolidinedionas Inhibidores de DPP4 Análogos de GLP-1 |
| Antioxidantes | Vitamina E Polifenoles |
| Ácidos biliares | Ácido Ursodeoxicólico Ácido Obeticólico |
| Ácidos grasos n-3 | EPA/DHA |
| Otros fármacos | Probióticos Pentoxifilina Ezetimibe Orlistat Antihipertensivos IECA/ARA-2 |
Agentes antidiabéticos
Metformina: La importancia de la resistencia a la insulina en la fisiopatología de EHGNA llevó considerar a la metformina como una opción terapéutica. Se ha postulado que este fármaco al activar AMPK aumentaría la β-oxidación hepática y reduciría la síntesis de ácidos grasos, hechos que revertirían la esteatosis. Sin embargo, al reunir la evidencia aportada por 9 ensayos clínicos de calidad metodológica regular, el tratamiento con metformina no produjo mejoría histológica en relación al comparador. En desenlaces secundarios, el uso de metformina se asoció con reducción en los niveles séricos de transaminasas37.
Tiazolidinedionas: Estos agentes antidiabéticos aumentan la sensibilidad a la insulina en múltiples tejidos vía PPAR-α y parecen tener efectos favorables en EHGNA. La evidencia de 5 ensayos clínicos de calidad metodológica regular, el tratamiento con pioglitazona y rosiglitazona asociado o no a cambio en estilo de vida mejoró en puntaje de inflamación pero no el de fibrosis en la histología. En desenlaces secundarios las tiazolidinedionas redujeron los niveles de transaminasas38.
Inhibidores de DPP4: La enzima DPP4 junto con degradar a GLP-1, modula la función de las células inflamatorias. Modelos animales sugieren que los inhibidores de la enzima DPP4 reducirían el contenido hepático de grasa. Dos ensayos clínicos evaluaron el efecto de sitagliptina en EHGNA, encontrando reducción significativa de GGT y AST. No se evaluó la histología39.
Agonistas de GLP-1: Ensayos clínicos con liraglutide y lixisenatide en diabéticos con malnutrición mostraron que estos fármacos reducían los niveles de transaminasas. Estudios en animales de experimentación sugieren que los análogos de GLP-1 suprimen a nivel hepático la lipogénesis de novo y la respuesta pro-inflamatoria a los alimentos. Al resumir los resultados de 6 ensayos clínicos en meta-análisis, los agonistas GLP-1 mejoraron todos los parámetros histológicos en relación al comparador. También el uso de estos fármacos redujo el nivel sérico de GGT40.
Antioxidantes
Vitamina-E. El estrés oxidativo tiene un rol fundamental en el desarrollo de EHNA a partir de esteatosis. Una reciente revisión sistemática seleccionó 5 ensayos clínicos de buena calidad metodológica en que se comparó el efecto de la vitamina-E (100-800 UI/día) versus placebo en pacientes con EHNA. La intervención redujo los niveles séricos de transaminasas y mejoró los puntajes de los parámetros histológicos, incluyendo fibrosis41.
Resveratrol. El resveratrol es un polifenol natural con efecto antioxidante y anti-inflamatorio, que al igual que metformina activaría AMPK reduciendo el contenido lipídico hepático. Una revisión sistemática identificó 4 ensayos clínicos de calidad metodológica aceptable. El meta-análisis no encontró efecto del resveratrol en los niveles séricos de transaminasas ni en los parámetros histológicos42.
Ácidos biliares
Estas sustancias regulan el metabolismo lipídico y de los hidratos de carbono a nivel hepático, efectos mediados por el receptor X farnesoide (FXR), un receptor nuclear expresado en el hígado y que es activado por ácidos biliares. Por esta razón estos compuestos podrían ser de utilidad para el tratamiento de EHNA43. El ácido ursodeoxicólico, utilizado con éxito en el tratamiento de los cálculos biliares y de la cirrosis biliar primaria, fue evaluado en EHNA en una revisión sistemática que identifico 12 ensayos clínicos de calidad metodológica adecuada. En todos se observó una reducción en los niveles séricos de transaminasas y mejoría en el puntaje para esteatosis e inflamación. Sólo un estudio demostró mejoría en fibrosis44. El ácido obeticólico es un derivado semisintético de ácido biliar 100 veces más afín a FXR que el ligando natural ácido quenodeoxicólico. Un meta-análisis de red que comparó el efecto de diversas intervenciones farmacológicas en parámetros histológicos en EHNA, posicionó a AOC como una de las 3 que demostró algún beneficio y la única que revirtió la fibrosis45.
Ácidos grasos n-3
La suplementación con n-3 podría prevenir o tratar la afección hepática. La mayoría de los ensayos clínicos, que tienen una calidad metodológica adecuada, muestran que el uso de n-3 reduce el nivel sérico de transaminasas en relación al control pasivo o placebo, pero no evalúan el efecto en histología hepática46. Futuras investigaciones deberían tratar dosis-respuesta, duración y bioseguridad47.
Otras intervenciones
Probióticos. Los probióticos podrían ser beneficiosos para el tratamiento de EHGNA al modular la respuesta inmune y el proceso inflamatorio. A pesar de existir ensayos clínicos (L-bulgaris y S- thermophilus, L-rhamnosus), aún faltan mayores estudios que evalúen el efecto a largo plazo de probióticos insulin resistance syndrome (IRS)48. Una reciente revisión sistemática encontró un efecto beneficioso de éstos en los niveles de transaminasas séricas sólo en pacientes pediátricos49.
Pentoxifilina. Esta metil-xantina utilizada para el tratamiento de la claudicación intermitente, como inhibidor de la fosfodiesterasa reduce in vitro e in vivo los niveles de TNF-α, por lo que se ha propuesto para el tratamiento de EHGNA. Una revisión sistemática que seleccionó 5 ensayos clínicos encontró que la pentoxifilina reducía los niveles séricos de transaminasas y mejoraba el puntaje de esteatosis e inflamación50.
Ezetimibe. Es un inhibidor de la absorción de colesterol que en estudios en animales redujo la esteatosis y posterior fibrosis hepática inducida por dieta. Una revisión sistemática seleccionó 6 ensayos clínicos que evaluaron el efecto de ezetimibe en EHGNA. Al resumir los datos en meta-análisis el fármaco redujo los niveles de transaminasas y mejoró el puntaje histológico en esteatosis y balonamiento celular, pero no hubo efecto en inflamación y fibrosis51.
Existen varios estudios que han evaluado el efecto de orlistat en los niveles séricos de transaminasas como desenlace secundario pero la evidencia disponible no permite calificar el efecto de este agente para el tratamiento de la obesidad en EHGNA. Algo similar ocurre con las estatinas y los agentes anti-hipertensivos que modulan el eje renina-angiotensina-aldosterona (IECA/ARA 2).
Las opciones de tratamiento deben ser analizadas de manera íntegra, la primera línea es el balance energético y la dieta (adherencia e impacto) y de forma complementaria con ejercicio físico, es necesario tener presente la existencia de variabilidad individual en los desenlaces en salud. El apoyo farmacológico debe ser evaluado de manera clínica, en vista de un ineficaz tratamiento no farmacológico.
Conclusiones
La inactividad física y la dieta hipercalórica/ desequilibrada juegan un rol clave como factores predisponentes de la EHGNA y otras patologías crónicas. Las recomendaciones para la prevención y tratamiento, en cada etapa de progresión de la enfermedad, deben involucrar cambios de estilo de vida, especialmente vinculados a la dieta y el ejercicio físico. La adecuada planificación, educación y evaluación de la alimentación y actividad física será condicionante para el éxito y adherencia de las intervenciones. La consideración de terapia farmacológica puede ser una alternativa razonable en circunstancias clínicas que lo ameriten.
