¿Quiénes se pueden beneficiar?

De acuerdo con lo estipulado en el protocolo, los pacientes, tanto si están o no ya usando terapia biológica, deben cumplir alguno de los siguientes requisitos⁸:

No obstante, es importante aclarar que los pacientes con formas periféricas o axiales pueden presentar también afectación de piel y uñas, entesitis, dactilitis y, en algunos casos, compromiso oftalmológico, intestinal o ambos. Estas manifestaciones no están consideradas en el protocolo de la LRS y, sin embargo, en los estudios controlados y de pacientes de la vida real han sido aspectos importantes en el momento de evaluar la eficacia, adherencia y seguridad de estas nuevas terapias.

Por esta razón, no basta que el reumatólogo esté convencido que el paciente requiere un tratamiento biológico y que cumpla los requisitos que el protocolo exige. El verdadero desafío es que, considerando las otras variables mencionadas anteriormente, el clínico pueda elegir el fármaco con mayor probabilidad de éxito terapéutico (índices objetivos de respuesta a tratamiento, clínicos y radiológicos, además de aspectos subjetivos del paciente) y evitar someter a los pacientes a tratamientos ineficaces y, en consecuencia, a costos y efectos adversos innecesarios y posible daño establecido por prolongación de la actividad de la enfermedad.

Nos parece de importancia mencionar, además, que el protocolo incluye como requisito el presentar imágenes con informes realizados por radiólogos. Es nuestra opinión que el médico a cargo del paciente debe revisar en forma crítica estas imágenes, pues su interpretación puede ser un desafío incluso para radiólogos entrenados¹⁰.

Finalmente, enfrentados a la elección del biológico, es ineludible considerar otros aspectos propios del paciente, como son: presencia de comorbilidades, terapia concomitante, nivel de educación y capacidad de entender el uso adecuado de este tipo de fármacos y, no menos importante, sus preferencias.

Considerando todos los aspectos mencionados, proponemos, luego de una extensa revisión literaria, los siguientes 8 pasos para enfrentar el proceso de postulación y selección del biológico de primera línea (Tabla 1).

1. Evaluar primero la presencia de compromiso axial

Al revisar los criterios de inclusión del protocolo de la ley 20.850 para APs, podemos ver que el proceso resulta más expedito si el paciente presenta compromiso axial, pues solo debe presentar falla a 2 AINE. En cambio, los pacientes con compromiso periférico deben, para poder cumplir los criterios establecidos por la ley, fallar primero al uso de 3 FARME no biológicos, los que sabemos, por la evidencia actual, tienen una efectividad muy limitada en APs.

En el único estudio controlado con suficiente poder, MTX no alcanzó el objetivo primario de respuesta articular medido por ACR 20 (una mejoría de 20% en cuanto a distintos parámetros basales), DAS 28 (índice de actividad de enfermedad utilizado principalmente en artritis reumatoide) y el criterio de respuesta de APs (PsARC)¹¹. Sin embargo, se debe considerar que algunas limitaciones metodológicas pueden haber influido en los resultados, como el ajuste de dosis y el proceso de reclutamiento de los pacientes¹². Otros estudios, observacionales, han evidenciado mejoría, aunque no de la magnitud de los biológicos¹³. SSZ ha demostrado tener beneficio, pero solo algo mejor que placebo¹⁴. LFN es el que tiene mejor evidencia de los FARME no biológicos, pero es el menos utilizado¹⁵. La combinación de estos medicamentos no tiene utilidad articular claramente demostrada¹⁶. Un estudio en 11 pacientes resistentes a MTX mostró que la adición de LFN mejoró la respuesta, aunque ninguno alcanzó remisión ni niveles de buena respuesta según los criterios EULAR¹⁷. Otro estudio solo evidenció mayor respuesta en los puntajes de piel con la combinación de MTX y LFN¹⁸.

Otra razón para evaluar primero la presencia o no de compromiso axial es que identificamos un grupo de pacientes más graves, pues el compromiso axial se asocia con mayor área de psoriasis en piel, más compromiso ungueal, más entesitis, más articulaciones periféricas dolorosas, menos probabilidad de lograr índices de actividad de enfermedad bajos, peores índices de calidad de vida y función física, menor productividad laboral y, finalmente, mayor incidencia de ansiedad y depresión¹⁹.

Si bien puede resultar más sencillo postular a los pacientes con compromiso axial, no contamos con una definición consensuada de compromiso axial en artritis psoriásica²⁰. Este puede ser muy distinto al que se observa en la espondilitis anquilosante. La falta de consenso determina incluso que algunos estudios solo utilicen la opinión del reumatólogo para definir si existe compromiso axial. Por la falta de una buena definición, los datos que tenemos acerca de la utilidad de los distintos biológicos en el compromiso axial de la APs se extrapolan de estudios de espondiloartritis axial, donde no se observan diferencias significativas entre ellos, no existiendo estudios comparativos directos de calidad²¹.

Cabe destacar el estudio MAXIMISE, primer estudio con distribución aleatoria controlado que evaluó la eficacia de una terapia biológica en pacientes con compromiso axial por APs²². Los resultados, hasta el momento, solo han sido presentados en forma de póster y presentación oral, y mostraron que secukinumab, en dosis de 300 y 150 mg, resultó en mejorías significativas (ASAS20) a la semana 12 de tratamiento. Cabe destacar que en este estudio tampoco se utilizaron criterios radiológicos para definir los casos, solo se consideró la opinión del clínico.

En conclusión, ante un paciente con APs que pensamos podría beneficiarse de la ley, recomendamos solicitar radiografía o resonancia nuclear magnética de, al menos, las articulaciones sacroilíacas y confirmar de esta forma la presencia de compromiso axial de la enfermedad. Si el paciente presenta compromiso axial, el proceso de preparación y potulación será más simple y menos exigente. Por otro lado, no hay mayor diferencia de efectividad entre los cuatro biológicos disponibles, y el clínico deberá considerar otras variables.

2. Compromiso periférico

El protocolo de la LRS para APs exige que evaluemos el compromiso periférico según el puntaje DAPSA clínico²³. Este puntaje evalúa las articulaciones dolorosas y tumefactas, además de la valoración subjetiva de la actividad de la enfermedad y del dolor por parte del paciente. En estudios de comparación indirecta, que han evaluado respuesta según criterio ACR, no se observan diferencias significativas entre las 4 opciones disponibles en la ley²⁴. Sin embargo, el compromiso periférico en pacientes con APs no se limita solo a articulaciones tumefactas, también puede existir entesitis y dactilitis, aspectos que el protocolo no considera ni evalúa.

Secukinumab y adalimumab han intentado diferenciarse. Dos estudios de comparación indirecta muestran mejores resultados con secukinumab en uno y adalimumab en el otro. Ambos presentan distinta metodología de comparación y financiamiento^25,26. De mayor relevancia es que ambos han demostrado inhibición de la progresión radiográfica, en el caso de adalimumab independiente de la actividad clínica del paciente²⁷, y en el caso de secukinumab, curiosamente, con un mayor efecto con la dosis de 150 mg sin carga²⁸.

Si el compromiso clínico que predomina es la entesitis o la dactilitis, la evidencia actual es más robusta para secukinumab, y dentro de los bloqueadores de TNF-α hay más estudios con golimumab y adalimumab que con etanercept, pero al comparar los datos disponibles es difícil establecer diferencias claras²⁹. Así, en paciente con compromiso periférico, secukinumab y adalimumab aventajan al resto, al haber demostrado inhibición de la progresión radiográfica. En presencia de entesitis o dactilitis, secukinumab tiene la evidencia más robusta, aunque sin clara ventaja sobre los bloqueadores de TNF-α.

3. Compromiso de piel

Etanercept muestra las menores tasas de respuesta en cuanto al compromiso dermatológico medido por el puntaje PASI (cerca de 20% para PASI 75). Las otras tres alternativas han demostrado tasas de respuesta similares, cercanas a 60% a las 24 semanas, según el puntaje PASI 75²⁴. Con secukinumab, comparado con las otras 3 alternativas, se ha realizado más investigación en cuanto al compromiso dérmico, siendo mayores las tasas de respuesta con la dosis de 300 mg que con 150 mg, aunque ambas dosis son, como era de esperar, superiores a etanercept³⁰.

En conclusión, en pacientes con compromiso de piel moderado a grave, se debe considerar que secukinumab es el que tiene más estudios que demuestran su eficacia.

4. Compromiso intestinal

Si el paciente sufre de una enfermedad inflamatoria intestinal (EII), en el contexto de una espondiloartritis con compromiso articular y psoriasis, además, adalimumab tiene una clara ventaja. Es el único con aprobación internacional para su uso en enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), con extensa evidencia que avala su utilidad^31,32.

Golimumab tiene aprobación para ser usado en CU³³, pero, además, existen reportes de utilidad en EC^34,35. Etanercept no tiene eficacia demostrada en EII³⁶.

El caso de secukinumab es más complejo. Por su mecanismo de acción se esperaba un buen efecto en EII, sin embargo, no demostró beneficio en los estudios de desarrollo³⁷. Incluso, existió preocupación de que pudiera aumentar la incidencia de EII en los pacientes que lo iniciaban, pero un análisis retrospectivo de 7.355 pacientes reveló que los casos incidentes fueron poco comunes³⁸. Aun así, algunos grupos recomiendan precaución y vigilancia ante su uso³⁹.

En suma, ante presencia de compromiso inflamatorio intestinal, debemos considerar que adalimumab aventaja al resto de las alternativas como primera opción.

5. Compromiso ocular

De forma similar a lo que ocurre en EII, cuando un paciente presenta compromiso ocular inflamatorio tipo uveítis en el contexto de una espondiloartritis, adalimumab es el biológico con mayor evidencia de utilidad, seguido de golimumab. Etanercept ha demostrado poca o nula utilidad en diferentes estudios, y secukinumab, en su presentación subcutánea, tampoco evidenció utilidad, aunque si de forma intravenosa⁴⁰.

Por lo tanto, en caso de paciente con uveítis, adalimumab parece ser la mejor opción.

6. Comorbilidades

Los pacientes que sufren de APs tienen más riesgo de eventos cardiovasculares, sufren más de obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus 2 e hígado graso⁴¹.

Se ha observado que el uso de bloqueadores de TNF-α se asocia con reducción de los eventos cardiovasculares y con menor riesgo de incidencia de diabetes mellitus 2 en este grupo de paciente⁴.

Es interesante que ante un reporte de mayor mortalidad en pacientes con falla cardiaca que usaron infliximab 10 mg/kg, se recomendó no usar bloqueadores de TNF-α en pacientes con falla cardiaca, pero esa dosis no es utilizada comúnmente en reumatología y no se ha demostrado mayor mortalidad con dosis menores ni con otros bloqueadores de TNF-α⁴².

Si bien aún no hay buenos estudios en cuanto a la disminución del riesgo cardiovascular con secukinumab, al menos no parece aumentarlo⁴².

Si los bloqueadores de TNF-α causan directamente la desmielinización, de curso progresivo o monofásico, o desencadenan una predisposición preexistente, sigue siendo controvertido. Se sugiere precaución en pacientes con antecedentes personales o familiares de enfermedad desmielinizante, como esclerosis múltiple⁴³. En estos casos sería preferible utilizar secukinumab, que posee reportes de seguridad en este contexto⁴⁴.

La incidencia de tuberculosis en Chile en el año 2017 fue de 15,6 casos por cada 100.000 habitantes. Es menor que la incidencia en la región, pero no se ha logrado disminuir en varios años⁴⁵. El riesgo de nueva infección o de reactivación de tuberculosis latente aumenta con el uso de bloqueadores de TNF-α, pero no con los bloqueadores de IL-17 como secukinumab. Un análisis de seguridad que incluyó a un alto número de pacientes no mostró casos de reactivación de tuberculosis latente⁴⁶.

En resumen, los bloqueadores de TNF-α disminuyen la incidencia de eventos cardiovasculares y de diabetes mellitus 2, pero se deben evitar ante riesgo o antecedente de enfermedad desmielinizante. En caso de que el paciente sufra de tuberculosis latente, se puede considerar el uso de secukinumab, aunque de todas maneras el uso de quimioprofilaxis se debe regir a las normas nacionales de control y eliminación de la tuberculosis⁴⁷.

7. Costos

En el contexto de la LRS, el costo del medicamento no será una preocupación para el paciente o el centro de salud donde se atienda, pero si para el sistema de salud en general. Los estudios de impacto económico son difíciles de analizar y dependen del sistema de financiamiento de la salud en el que se realicen, pero, tomando en consideración los estudios disponibles, los costos por paciente que alcanza respuesta parecen ser mayores con etanercept, principalmente al analizar respuesta articular más profunda (ACR 70). En cuanto al compromiso en piel, no hay duda de que etanercept es el menos costo efectivo⁴⁸. La integración de medicamentos biosimilares podría eventualmente bajar los costos, pero se deben considerar varios aspectos, como la intercambialidad y la extrapolación de indicaciones⁴⁹.

Hay costos de implementación que también se deben considerar. El centro de salud que se encargue de otorgar el medicamento debe disponer de capacidad para guardarlo refrigerado, con personal de farmacia capacitado para su correcto manejo. Se exigen controles clínicos con exámenes cada 3 meses y, aunque no está especificado en el protocolo, es necesario que personal de enfermería eduque al paciente en el correcto uso del medicamento. La vigilancia de efectos adversos también consumirá recursos. Por estas consideraciones, técnicas y económicas, es posible que un centro de salud decida no acreditarse como prestador de la ley.

El que biológicos que se administran 1 vez al mes, como golimumab y secukinumab, consuman menos recursos, no ha sido evaluado, pero se debe tomar en consideración.

8. Preferencias del paciente

Al momento de elegir un medicamento sobre otro en APs, los pacientes parecen valorar más aspectos como la vía y frecuencia de administración, y los costos. La eficacia y posibles efectos adversos no parecen pesar tanto en su decisión⁵⁰.

En el contexto de la LRS, la vía de administración no cambia entre las 4 opciones, y el costo del medicamento no será cubierto por el paciente. La frecuencia de administración puede ser un determinante para que el paciente prefiera secukinumab o golimumab sobre los otros.

En Chile, la promoción comercial de fármacos está dirigida principalmente al médico. En otros países, la publicidad se realiza mediante anuncios publicitarios en televisión, en el transporte público, en las redes sociales, dirigidos al paciente, donde el principal objetivo es la prescripción y no la educación⁵¹. El impacto de esta propaganda en las preferencias del paciente no esta bien estudiado.

Discusión

La existencia de cobertura financiera para los pacientes con APs que requieren biológicos es de suma importancia y un gran avance con respecto a lo que estaba disponible previo a la entrada en vigencia de la ley 20.850.

Es necesario que los médicos entendamos sus ventajas y limitaciones. No todos los pacientes que el médico crea que necesitan biológicos como parte de su tratamiento cumplirán los criterios establecidos por la ley. Un grupo de pacientes con enfermedad no controlada permanecerá sin apoyo financiero estatal para acceder a estos, optándose en ellos por terapias con menor evidencia de eficacia. Las múltiples variables que se consideran en la elección de un umbral para la elegibilidad de un paciente a recibir o no un biológico escapan a los objetivos de este artículo. Nuestro desafío como clínicos es la elección del fármaco con mayores posibilidades de lograr un éxito terapéutico, con menos eventos adversos y menores costos para nuestro sistema de salud.

El consumo de recursos, no cubiertos por la ley 20.850, no es un tema menor. Para los centros prestadores habrá un costo operacional importante dependiendo del número de pacientes que sean aceptados, el equipo médico deberá dedicar tiempo en las postulaciones y seguimientos, sin mencionar que los posibles efectos adversos de las terapias biológicas (infecciosas, neurológicas, dermatológicas, etc.) pueden aumentar la carga asistencial de centros ya sobrepasados, como ocurre en varios hospitales públicos.

Es por esto que el presente artículo pretende ayudar al médico a eligir el mejor biológico posible en el paciente individual, tratando de optimizar la eficacia, minimizar los efectos adversos y utilizando bien los recursos disponibles.