La amiloidosis hereditaria por transtiretina amiloidogénica (ATTRv) es una enfermedad genética poco frecuente que se expresa fenotípicamente con un compromiso polineuropático (PNP), cardíaco y/o mixto, provocando la PNP hereditaria más agresiva de inicio en la adultez. A pesar de presentar una distribución mundial, su diagnóstico fuera de áreas endémicas como Portugal, Suecia y Japón es tardío y complejo1,2. Este trabajo reporta por primera vez un caso de ATTRv con polineuropatía en Chile y se discutirá sobre la sospecha, diagnóstico y manejo de ésta.
Caso Clínico
Mujer de 69 años con antecedente de trombocitemia esencial (TE) JAK-2 (+) t (9;22) (-) diagnosticada el 2008, en tratamiento con hidroxiurea y ácido acetilsalicílico. Como antecedente familiar tiene padre italiano que presentó polineuropatía de etiología no precisada de inicio en la adultez. El 2011 debuta con adormecimiento y parestesias distales, asociado a dolor neuropático en ambas extremidades inferiores (EEII), sin compromiso autonómico ni pérdida de fuerza. Paralelamente, presenta disminución de la agudeza visual (AV) bilateral, no dolorosa y lentamente progresiva. Al examen físico se encontraba enflaquecida, con disminución de la AV (0,3 y 0,3) y un fondo de ojo con vitreítis bilateral. Examen mental y de pares craneanos sin alteraciones, fuerza conservada pero con disminución de reflejos osteotendíneos distales en EEII e hipoestesia multimodal en las cuatro extremidades en guante y calcetín, sin signos de compromiso autonómico. En el estudio de laboratorio inicial destacaba hemoglobina: 11,7 g/dL, VCM: 106,9 fL, plaquetas: 1.056.000 mm3 y VHS: 15 mm/h, con función renal, hepática, tiroidea y de coagulación normales. La electromiografía (EMG) mostró polineuropatía sensitivo-motora, axonal y desmielinizante. Se manejó con pregabalina y vitamina B12.
El 2014 una ecografía oftalmológica documentó vasculopatía oclusiva bilateral con hiperfluorescencia papilar simétrica en relación con ocupación vítrea, con estudio infeccioso negativo. La biopsia vítrea identificó depósitos de sustancia amiloide (rojo congo positivo), lo cual se complementó con biopsia de nervio peroneo superficial (Figura 1). El electrocardiograma y la ecocardiografía (con medición de “strain” longitudinal) descartaron compromiso cardíaco. También se descartó un compromiso gastrointestinal y renal asociado. En control con hematología (2016) se documentó un aumento del índice Kappa/Lambda (K/L; 2,55 mg/L) por lo cual se sospechó una amiloidosis por cadenas liviana (AL), indicándose quimioterapia con melfalán y dexametasona sin respuesta.
El 2019 es evaluada por el grupo multidisciplinario de estudio de Amiloidosis del Hospital del Salvador planteándose una ATTRv. Una nueva EMG mostró un severo compromiso polineuropático sensitivo-motor, axonal y desmielinizante, con signos de degeneración axonal activa (no presentes el 2011), y el análisis somatosensorial térmico cuantitativo identificó una severa disfunción de fibras aferentes de diámetro pequeño (A-delta y C), de distribución polineuropática. Finalmente, el estudio de secuenciación del gen TTR, confirmó la mutación patogénica Val50Met, compatible con ATTRv polineuropática. El paciente otorgó consentimiento para la publicación de su caso clínico.
Discusión
La amiloidosis corresponde a un grupo de enfermedades raras caracterizadas por el depósito tisular de fibrillas insolubles, generando daño multisistémico y manifestaciones clínicas heterogéneas1. Se ha identificado más de 30 proteínas implicadas en el desarrollo de amiloidosis, siendo una de ellas la transtiretina. La ATTRv es una enfermedad genética multisistémica que afecta principalmente al sistema nervioso periférico - autonómico y el corazón. Su patogenia radica en la mutación del gen TTR (cromosoma 18 q11.2-q12.1), que codifica para la proteína transtiretina, la cual puede transmitirse mendiante herencia autosómica dominante u originarse mediante una mutación de novo2. La penetrancia de estas mutaciones es variable, siendo mayor en países endémicos3. Se ha identificado más de un centenar de mutaciones puntuales asociadas, la mayoría patogénicas4, determinando la expresión de tres fenotipos clínicos principales: (i) polineuropático; (ii) cardíaco; y (iii) mixto. Respecto al fenotipo polineuropático, el 48% de los casos se producen por una mutación puntual que media la sustitución de valina por metionina en la posición 50 del codón de inicio (Val50Met). Val50Met es la mutación más frecuente a nivel mundial. En Latinoamérica ésta es la mutación más prevalente en Brasil y Argentina, aunque no en México (Ser50Arg5). No existen datos publicados sobre esta enfermedad en nuestro país.
La historia natural de la enfermedad varía si el inicio de la ésta es temprano (< 50 años) o tardío (≥ 50 años). En la primera, existe un depósito inicial de fibrillas de amiloide en fibras aferentes de diámetro pequeño (A-delta y C), por lo que el cuadro se inicia con una polineuropatía sensitiva dolorosa progresiva, asociada a disfunción auto-nómica. Posteriormente se agrega compromiso motor progresivo, con una sobrevida promedio de 12 años. En los casos de instalación tardía el curso de la enfermedad es más rápido y agresivo, iniciándose con un compromiso polineuropático sensitivo-motor longitud dependiente que compromete tanto fibras aferentes de diámetro grueso como pequeño, compromiso autonómico variable, con una sobrevida promedio de 7 años6.
Si bien sus principales manifestaciones clínicas son el compromiso neurológico y cardíaco, al ser una patología multisistémica se describe compromiso ocular, renal, osteomuscular y del sistema nervioso central, entre otros (Figura 2A). El compromiso cardíaco, típicamente representado como una miocardiopatía restrictiva, genera una disminución en la sobrevida de 2-5 años desde el inicio de los síntomas7. El compromiso ocular es más frecuente y severo en los casos de presentación temprana, manifestándose como síndrome de ojo seco, glaucoma o amiloidosis vítrea. Específicamente, si bien el compromiso vitreo es frecuente y se manifiesta antes en pacientes con mutaciones en Arg34Gly, Tyr114Cys, Thr49Ala y Glu54Lys en comparación con pacientes con Val50Met, un 25% de los pacientes con esta última mutación presentan compromiso vitreo8.
Se ha descrito que el tiempo de diagnóstico depende del área geográfica, en países considerados endémicos, el diagnóstico se realiza dentro del primer año de inicio de los síntomas. Debido al desconocimiento de la enfermedad, falta de historia familiar o al planteamiento de diagnósticos alternativos en países no endémicos el diagnóstico demora alrededor de 3-4 años. En nuestra paciente el diagnóstico definitivo se realizó luego de 10 años de iniciado los síntomas. Es por esto que en países no endémicos se requiere un alto índice de sospecha diagnóstica, el cual debe realizarse en base a signos de alarma de la enfermedad (Figura 2B).
El diagnóstico definitivo se realiza mediante la secuenciación del gen TTR o mediante el estudio por espectroscopia de masa/inmunohistoquímica que identifique la composición del material amiloideo9.
La sospecha diagnóstica de amiloidosis AL es otro punto importante a discutir. Existen numerosos informes de gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) asociados con amiloidosis ATTR, principalmente la ATTR de novo. La GMSI es más prevalente en pacientes de edad avanzada, por lo que su concomitancia no es una sorpresa. En este caso, la única alteración encontrada fue la relación K/L, en un paciente sin insuficiencia renal. Si bien este caso calza con la definición de GMSI de cadenas livianas10, su sólo presencia no implica que sea la proteína involucrada en la amiloidosis. De hecho, la concomitancia de ambos diagnósticos se ha visto hasta en un 40% en algunos reportes11. En nuestro país, como en muchos otros de la región, no contamos con espectrometría de masas, por lo que la tipificación del amiloide no puede realizarse. Por otro lado, la paciente además presenta una TE, lo que condujo a confusión y retraso del diagnóstico, ya que se interpretó que la PNP podría ser secundaria un efecto toxico del tratamiento. Hasta donde sabemos, no se ha descrito asociación entre ATTRv y TE, siendo esto solo una coincidencia.
El manejo de esta patología debe ser coordinado por un equipo multidisciplinario, y debe estar enfocado en tres pilares: manejo sintomático, tratamiento de comorbilidades y terapias modificadoras de la enfermedad. Estas últimas contribuyen a un aumento significativo de la sobrevida12. La primera terapia propuesta fue el trasplante hepático, el cual suprime la producción de TTR mutante. Estudios retrospectivos mostraron una sobrevida del 55,3% a los 20 años post-trasplante, aunque ésta es variable de acuerdo con las comorbilidades13. Los estabilizadores de TTR mantienen la estructura cuaternaria de la proteína en forma de tetrámero, limitando su cambio conformacional a fibrillas de amiloide, entre los cuales destaca el tafamidis y diflunisal. Asimismo, se ha propuesto el uso de terapia génica que permita bloquear la síntesis de TTR mutante mediante el silenciamiento de la expresión génica con pequeños RNA interferentes (patisirán), oligonucleótidos anti-sentido (inotersen) y recientemente a estrategias de edición génica (CRISPR-Cas9). El año 2018 la FDA aprobó el uso de patisirán e inotersen para ATTRv al demostrar seguridad y eficacia clínica en reducir la tasa de progresión de la enfermedad14. Sin embargo, estos fármacos modificadores de la enfermedad no están ampliamente disponibles y corresponden a terapias de alto costo15.
Conclusión
La ATTRv con polineuropatía es una enfermedad genética devastadora, con un curso progresivo y fatal. Es fundamental sospechar precozmente esta patología, evitando el uso de pruebas diagnósticas y manejos terapéuticos innecesarios, así como ofrecer terapias modificadoras de la enfermedad que modifican la progresión, mejoran la calidad de vida y aumentar la sobrevida de este grupo de pacientes.