Ivacaftor/lumacaftor (▼Orkambi®) e ivacaftor/ tezacaftor (▼Symkevi®) en fibrosis quística

• Autores: Carlos Fernández Moriano
• Localización: Panorama actual del medicamento, ISSN 0210-1394, Vol. 44, Nº. 430, 2020, págs. 50-63
• Idioma: español
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• Resumen

  • Se trata de dos medicamentos de administración diaria por vía oral que incluyen asociaciones del ya comercializado ivacaftor, un potenciador que aumenta la actividad del canal de cloruro de la proteína CFTR, con los nuevos principios activos lumacaftor o tezacaftor, correctores selectivos que incrementan la cantidad de proteína funcional que alcanza la superficie de la célula epitelial, corrigiendo su plegamiento defectuoso y degradación prematura motivada por ciertas mutaciones del gen CFTR en fibrosis quística. En base a ese efecto sinérgico (traducido en un aumento del transporte de iones cloruro, reversión parcial de la excesiva absorción de agua y consiguiente normalización de las secreciones), la asociación de ivacaftor y lumacaftor ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes con FQ de ≥6 años de edad homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR. Por su parte, la combinación de ivacaftor y tezacaftor ha sido autorizada como medicamento huérfano para el tratamiento –junto a dosis adicionales de ivacaftor solo– de pacientes con FQ de ≥12 años de edad homocigotos F508del o bien que sean heterocigotos para tal mutación pero tengan otra mutación de función residual de CFTR, como: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G o 3849+10kbC→T.

    Su eficacia clínica ha sido adecuadamente contrastada mediante ensayos pivotales controlados por placebo en pacientes con una función pulmonar no muy deteriorada y adicionados al tratamiento sintomático estándar (fisioterapia respiratoria, dornasa alfa, suero salino hipertónico, antibióticos inhalados, etc.). En pacientes homocigotos para F508del, ivacaftor/lumacaftor indujo una mejoría de la función pulmonar con aumentos estadísticamente significativos de ppFEV1 de 2,4-2,7 puntos porcentuales en adolescentes y adultos a la semana 24, y una reducción de -1,09 puntos en el índice de aclaramiento pulmonar 2.5 en niños de 6-11 años. Por su parte, ivacaftor/tezacaftor dio lugar a aumentos de 4 y 6,8 puntos porcentuales de ppFEV1 en pacientes de ≥12 años homocigotos y heterocigotos F508del (con una segunda mutación de función residual), respectivamente. Los resultados fueron consistentes con independencia de edad, sexo o gravedad de la FQ, si bien la magnitud de la mejoría observada es modesta (efecto más limitado de lo previsto) y similar al conseguido con tratamientos no específicos; la ausencia de significación estadística en muchas de las variables secundarias respalda esta idea.

    Con respecto a la seguridad, las dos asociaciones parecen bien toleradas (quizá ivacaftor/tezacaftor en mayor medida), con una incidencia general de eventos adversos similar a placebo y una baja tasa de abandonos del tratamiento. Su perfil toxicológico se caracteriza por eventos adversos de gravedad leve-moderada que afectan fundamentalmente a los aparatos respiratorio y gastrointestinal, en línea con lo descrito para ivacaftor en monoterapia. Destacan, desde el punto de vista cualitativo, las reacciones adversas hepatobiliares (por ejemplo, aumento de las aminotransferasas) y los problemas respiratorios.

    En definitiva, los dos nuevos fármacos aportan cierta innovación mecanística frente a ivacaftor –a pesar de actuar sobre la misma vía farmacológica– y son los primeros tratamientos específicos para pacientes con la mutación F508del, que abarcarían en torno al 50% de pacientes de FQ. Sin embargo, representan opciones no curativas de eficacia modesta que no modifican en gran medida la terapéutica de la FQ. Además, la limitación sobre los datos a largo plazo plantea incertidumbres relativas a su balance beneficio-riesgo en el tratamiento crónico de la FQ. Los datos podrían sugerir un mayor beneficio clínico con ivacaftor/tezacaftor.