Title
Oligonucleotide drugs: The new weapons of the molecular biology against infectious
agents
Abstract
In order to fight against infectious agents, we have traditionally used drugs
that interfere with the function of essential enzymes and proteins of bacteria,
virus and parasites. However, more recently new alternatives have been explored,
based in molecular biology, that allows to interfere with the expression of
the genes that code those proteins. These new potential drugs are based in the
design of molecules that interact specifically with nucleic acids from the pathogen,
interfering with its expression. In this work we will review the main options
that are being explored (triplex DNA, antisense RNA, RNA interference, peptid
nucleic acid, baceriophage therapy, etc.), its potential uses and limitations.
Key
words
Drugs, Infections, Molecular Biology, Oligonucleotide, Anti-sense, Triplex DNA,
Bacteriophage.
Introducción
El dogma central de
la biología especifica que existe un patrón de transferencia de
información a partir del ADN, que resulta finalmente en la síntesis
de una proteína o polipéptido funcional. Los inhibidores tradicionales
de las enzimas o factores de virulencia bacterianos funcionan mediante interacción
con los productos polipeptídicos, pero todas y cada una de las moléculas
involucradas en el patrón de transferencia de información que
conduce a la síntesis, constituyen blancos potenciales para la intervención
terapéutica. Por ejemplo, los procesos que resultan en la expresión
de un gen, normalmente involucran la unión de ligandos (ARN polimerasa,
ribosomas, ARN de transferencia, factores de trascripción, etc.) a secuencias
especificas del ADN o ARN (promotores, operadores, codones, etc.). Si se usa
este razonamiento podrían diseñarse moléculas artificiales
específicas, que al interactuar con los ácidos nucleicos interfieran
con la expresión génica. Esta posibilidad constituye un concepto
muy atractivo en el diseño racional de drogas2, 5.
Entre los compuestos que pueden ser utilizados para regular artificialmente la expresión génica, los oligonucleótidos han despertado un interés particular. Los oligonucleótidos son pequeñas moléculas sintéticas de ácidos nucleicos, que tienen la capacidad de enlazarse con alta afinidad y especificidad a secuencias blanco en el ADN o ARN, mediante apareamiento de bases. En los últimos años, los oligonucleótidos han sido considerados como herramientas para alterar la expresión génica, básicamente a través de dos vías: por interferencia con la función de la molécula de ARN (como en el caso del ARN anti-sentido o las ribozimas), o de ADN (mediante la formación de triple hélices, o el uso de ligandos sintéticos que se unen al ADN). Para que estas estrategias sean efectivas, los oligonucleótidos deben cumplir con al menos seis criterios:
