Se han desarrollado varios instrumentos para definir el riesgo de ictus de cada paciente con FA. El recomendado en la actualidad es el Congestive heart failure, Hypertension, Age>75, Diabetes, prior Stroke/transient ischemic attack-Vascular disease, Age 65–74 years, Sex category (CHA2DS2-VASc)4, que mejora la definición del riesgo de su antecesor, el CHADS2. La principal limitación del CHADS2 es que la puntuación de 1 se considera riesgo intermedio (riesgo anual del 2,8%) y no identifica bien a los de riesgo bajo pero significativo. Además, aquellos cuyo único factor de riesgo es un ictus tienen una puntuación de 2 con un riesgo mayor del que parece indicar. El CHA2DS2-VASc identifica a los pacientes de verdadero bajo riesgo (ningún anciano)5; así, aquellos con una puntuación de 0 (cero) tienen un riesgo mínimo de ictus, redistribuyendo a muchas mujeres ancianas del grupo de bajo al de alto riesgo. El riesgo es inferior para cada puntuación, y el incremento menor con cada punto adicional, considerando el riesgo cardioembólico como un continuum, más que categorías de riesgo6. Esperamos una mejor estratificación del riesgo incluyendo factores adicionales como la enfermedad renal crónica (ERC) severa7, la hipertensión no controlada, las coagulopatías y algunos datos ecocardiográficos.

La indicación de tratamiento antitrombótico basada en las categorías de riesgo definidas por el CHA2DS2-VASc se resume en la tabla 1.

La amplia utilización de la anticoagulación oral en pacientes con FA, y el riesgo de hemorragia que lleva implícito, ha obligado a desarrollar varios instrumentos para predecir el riesgo de hemorragia mayor durante el primer año de anticoagulación. El más utilizado es el Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly (>65), Drugs/alcohol concomitantly (HAS-BLED)8, que ha demostrado su utilidad para definir a los pacientes de alto riesgo, identificar los factores que deben ser optimizados para una anticoagulación segura y ayudar en el proceso de la toma de decisiones del tratamiento antitrombótico. Nunca debe utilizarse para evitar la anticoagulación ya que suele coincidir en el mismo paciente con un alto riesgo trombótico.

El riesgo hemorrágico ha sido sobrevalorado en el anciano. Sabemos que el riesgo de hemorragia no intracraneal aumenta paulatinamente según se envejece, y el de hemorragia intracraneal (HIC) lo hace por encima de los 80 años; sin embargo en una gran cohorte de ancianos con FA no se ha observado diferencia en la tasa de hemorragias estuviesen o no anticoagulados9. En un estudio en población muy anciana la anticoagulación oral ha sido mejor tolerada que la antiagregación10, y en práctica clínica real en mayores de 80 años se han publicado incidencias de 1,87 hemorragias mayores por 100 pacientes-año11.

El tiempo que tarda en acontecer un ictus, y la supervivencia total, aumenta en los pacientes que se mantienen en el INR objetivo (2-3) durante el 70-100% del tiempo, beneficio que disminuye cuando el porcentaje del tiempo en rango terapéutico (TRT) es menor del 70%12. En la práctica clínica, los pacientes con FA anticoagulados se mantienen en rango terapéutico solo el 55% del tiempo13. Las clínicas de coagulación, los dispositivos automatizados de autocontrol y los instrumentos que permiten predecir la calidad del control anticoagulante ayudan a optimizar el TRT. El Sex female, Age<60 years, Medical history, Treatment, Tobacco use, Race (SAMe-TT2R2)14 es capaz de predecir un mal control del INR y ayuda en el proceso de toma de decisiones, identificando a aquellos pacientes que requieren intervenciones adicionales para un control aceptable de la anticoagulación o la utilización de otras opciones antitrombóticas.

Han sido evaluados en estudios clínicos fase iii, comparando su eficacia y seguridad con la warfarina en la prevención del ictus y el embolismo sistémico (ES) en la FA no valvular: el dabigatrán en el estudio RE-LY25 (18.113 pacientes, en dosis de 110 y 150mg/12h, durante 2 años), el rivaroxabán en el estudio ROCKET AF26 (14.000 pacientes, en dosis de 20mg/24h, y de 15mg/24h para los pacientes con un índice de filtración glomerular estimado [IFGe] entre 30-50mL/min, durante 1,9 años), el apixabán en el estudio ARISTOTLE27 (18.201 pacientes, en dosis de 2,5 y 5mg/12h, durante 1,8 años) y el edoxabán en el estudio ENGAGE AF-TIMI 4828 (21.105 pacientes, en dosis de 30 y 60mg/24h, durante 2,8 años). La tipología del paciente estudiado permite obtener conclusiones en el paciente geriátrico, ya que alrededor del 40% de los incluidos son mayores de 75 años y no exentos de comorbilidad; variable dependiendo del estudio: antecedente de ictus (20-55%), insuficiencia cardiaca (32-63%), diabetes mellitus (23-40%), hipertensión arterial (87-94%), infarto de miocardio (11-17%) y ERC estadio 3 (19-21%). Ningún paciente, a excepción del 1,5% en el estudio del apixabán, tenía un IFGe por debajo de 30mL/min, cifras que son habituales en el anciano frágil. El riesgo cardioembólico es alto en la gran mayoría de los pacientes incluidos, definido por un CHADS2≥2 en el 66-68% de los pacientes tratados con apixabán y dabigatrán, y en el 100% de los tratados con rivaroxabán y edoxabán. En cada estudio han sido comparados de manera aleatoria con la warfarina, con la que muchos pacientes ya estaban recibiendo profilaxis cardioembólica (50-62%). En los grupos control tratados con warfarina el TRT ha estado entre el 58% del ROCKET AF y el 68% del ENGAGE AF-TIMI 48, con un TTR medio para todos los estudios del 65%.

El metaanálisis29 de la eficacia y seguridad de las dosis altas de los 4 estudios muestra que los NAVK reducen el conjunto de ictus y ES en un 19% (significativo) y la hemorragia mayor en un 14% (no significativo) respecto de la warfarina. Siendo similares a la warfarina en la prevención del ictus isquémico y del infarto agudo de miocardio, el beneficio se deriva fundamentalmente de la reducción significativa del ictus hemorrágico. El beneficio en la disminución de la HIC es evidente para el ictus hemorrágico, la hemorragia subdural, epidural y subaracnoidea. En su conjunto, los NAVK aumentan las hemorragias gastrointestinales a excepción del apixabán y del edoxabán en dosis baja. Un valor añadido de confianza lo aporta el hecho de que hayan reducido significativamente todas las causas de mortalidad.

El beneficio en la reducción de ictus y ES se manifiesta en todos los subgrupos examinados: edad, sexo, diabetes, prevención primaria o secundaria, IFGe, riesgo tromboembólico, tratamiento previo con AVK y TRT. La reducción de las hemorragias mayores también ha sido homogénea en todos los subgrupos mencionados, con la excepción del TRT, observándose una mayor reducción de hemorragias con los NAVK cuando los TRT son inferiores al 66%. En los pacientes de bajo riesgo cardioembólico es en los que la reducción de hemorragias ha sido mayor, lo que todavía afianza más la idea de anticoagular a los pacientes de bajo riesgo, probablemente aportando mayor seguridad que el ácido acetilsalicílico. La eficacia del edoxabán en la prevención del ictus en los pacientes con función renal normal (IFGe>80mL/min)ha sido significativamente inferior que con warfarina, considerándose utilizar una dosis superior (90mg/24h) o evitarlo en este subgrupo de pacientes.

Las pautas de dosis bajas de NAVK (dabigratrán 110mg/12h (RE-LY), edoxabán 30mg/24h (ENGAGE AF-TIMI 48) han sido tan eficaces como la warfarina para proteger del ictus y del ES. Diferenciando el tipo de ictus, son menos eficaces que la warfarina para proteger del ictus isquémico, viéndose compensado con una mayor reducción de los ictus hemorrágicos. Aunque menos eficaces para proteger del ictus isquémico y del infarto de miocardio, conservan el beneficio sobre la mortalidad total y tienen un perfil más seguro. Los NAVK en dosis bajas ofrecieron una disminución no significativa de hemorragias mayores, pero muy significativa de las HIC. La incidencia de hemorragia gastrointestinal fue similar a la de los tratados con warfarina.

En el estudio ARISTOTLE se ha especificado una dosis baja de apixabán (2,5mg/12h) para los pacientes que cumplían al menos 2 de los factores de riesgo de hemorragia: a)≥80 años, b) peso≤60kg, y c) creatinina sérica≥1,5mg/dL. Un total de 831 pacientes recibieron la dosis baja de apixabán o placebo, de los cuales 790 eran mayores de 75 años. En esta población predefinida, superponible al anciano frágil, son tan eficaces como la warfarina para proteger del ictus y el ES, con un perfil significativamente más seguro, similar a la dosis alta de apixabán30.

Cuando las diferencias en términos de eficacia y seguridad entre los NAVK y la warfarina han sido significativas, la reducción del riesgo absoluto de ictus con dabigatrán es del 0,58% por año (NNT=172) y con apixabán del 0,33% por año (NNT=303). La reducción del riesgo absoluto de HIC es del 0,44% por año con dabigatrán (NNT=227), del 0,25 por año con rivaroxabán (NNT=500), y del 0,47% por año con apixabán (NNT=213).

En resumen, son no inferiores a los AVK reduciendo el riesgo de ictus y ES, disminuyen el riesgo de HIC y de otras hemorragias (fatales con rivaroxabán y mayores con apixabán, dabigatrán 110mg y edoxabán), y con una tendencia a la disminución de la mortalidad del 10% por año.

Tras el inicio de la prescripción libre de dabigatrán se identificaron los pacientes que habían sufrido hemorragia, y de la revisión de los casos se reconocieron 5 factores contribuyentes31: error de prescripción (un 25% de los casos), insuficiencia renal (un 58% en estadio 3 o mayor), edad avanzada (un 75%>80 años), bajo peso (un 50%<60kg), y ausencia de antídoto. El riesgo no se mitiga con la reducción de la dosis puesto que la mitad de los que habían sangrado recibían dosis reducidas. En contra, los datos del FDA Mini-Sentinel database32 ponen de manifiesto que la incidencia de hemorragias relacionadas con dabigatrán durante el periodo poscomercialización ha sido menor que con warfarina.

En el metaanálisis de los 4 estudios fase iii29, la eficacia (prevención de ictus y ES) de los NAVK ha sido similar en los mayores y menores de 75 años, con una tendencia no significativa que favorece a los más ancianos. Tampoco hay diferencias significativas en cuanto a seguridad (hemorragia mayor), aunque con tendencia a sufrir más hemorragias los≥75 años.

El dabigatrán 150mgha sido significativamente superior a la warfarina en la prevención de ictus en menores y en≥75 años; la eficacia de la dosis de 110mg es similar a la warfarina en ambos grupos de edad. En cuanto a seguridad, hay interacción entre edad y tratamiento. El dabigatrán 110mgha disminuido significativamente el riesgo de hemorragias mayores comparado con la warfarina en los<de 75 años, siendo similar en los≥de 75 años. El dabigatrán 150mgha supuesto un riesgo hemorrágico significativamente inferior en los<de 75 años, y una tendencia a un mayor riesgo en los≥de 75 años, sin embargo, la reducción significativa de HIC observada en los tratados con dabigatrán se mantiene en los más ancianos33. En los muy ancianos (≥80 años) los resultados son similares, con eficacia superior de las dosis altas y eficacia similar de las dosis bajas, pero con un riesgo de hemorragia significativamente muy superior, sobre todo para la dosis alta34. La eficacia y seguridad del dabigatrán se correlacionan con su concentración plasmática, cuyo ajuste podría ser de utilidad clínica, y de la cual la edad es la principal covariable35. Esto ha llevado a que en Europa se consensúe para esta población (≥80 años) la dosis de 110mg/12h.

El rivaroxabán (20mg/día), considerando una reducción de dosis (15mg/día) para los pacientes con un IFGe entre 30-50mL/min, fue no inferior a la warfarina en la prevención de ictus y ES en los≥75 años. El riesgo de hemorragia aumenta con la edad, de manera similar en los tratados con rivaroxabán o con warfarina en todos los grupos de edad, y aunque las hemorragias menores relevantes fueron significativamente más frecuentes en los≥de 75 años36, las HIC fueron similares en ambos grupos de edad. El beneficio en términos de eventos evitados con rivaroxabán por 100 pacientes-año se aplica tanto a pacientes≥75 años como a<75 años. La eficacia es mayor en los ancianos, las complicaciones hemorrágicas también, sin embargo, el beneficio clínico neto es mejor.

Como en todos los estudios, en el ARISTOTLE el total de eventos de ictus y hemorragias relacionadas con la anticoagulación fueron más numerosos en los más ancianos. El apixabán 5mg/12h fue significativamente más eficaz que la warfarina para evitar ictus y reducir la mortalidad total en todos los grupos de edad, asociado con menos hemorragias mayores, menos hemorragias totales y menos HIC independientemente de la edad; resultados también similares en el 13% de los pacientes del estudio≥80 años30. En la población predefinida para apixabán 2,5mg/12h la eficacia fue similar a la de la warfarina para proteger del ictus pero con un perfil más seguro. Además, la reducción del riesgo de ictus y hemorragia con el apixabán fue significativa para cualquier riesgo de ictus o de hemorragia, y la disminución del riesgo relativo de HIC fue mayor en los pacientes de más riego hemorrágico (HAS-BLED≥3).

El estudio ENGAGE AF-TIMI 48 ha concluido que el edoxabán 60 y 30mg/día es no inferior a los AVK en la prevención del ictus y del ES, con una disminución significativa del riesgo de hemorragia y de mortalidad cardiovascular. En ambas pautas la dosis total se redujo a la mitad (30mg/día y 15mg/día, respectivamente) en los pacientes con alguna de las siguientes características: peso≤60kg, IFGe entre 50-30mL/min, y utilización concomitante de inhibidores potentes de la glucoproteína P (verapamil, quinidina, dronedarona). Para el 41% de los pacientes del estudio≥75 años, muchos de ellos con reducción de dosis, los resultados fueron similares. Con ambas dosis la eficacia y seguridad ha sido similar en menores y≥75 años.

En conclusión, en los >75 años los NAVK no han causado un exceso de hemorragias y han sido iguales o más eficaces que los AVK y que los propios NAVK en los pacientes más jóvenes37.

Los pacientes con insuficiencia renal han estado poco representados en los estudios (IFGe<25-30mL/min fue criterio de exclusión). La ERC en estadio 3, una constante en el anciano frágil, y considerada un factor de riesgo de ictus en la FA, ha estado presente en<20% de los estudiados. En el SPAF III la warfarina ha reducido el riesgo de ictus en la ERC estadio 3 con la misma seguridad y eficacia que en la población general38. Con los NAVK la eficacia en el estadio 3 de la ERC ha sido no inferior a la warfarina con todos ellos, salvo con el dabigatrán 150mg que ha sido significativamente más eficaz. La seguridad ha sido similar a la warfarina para todos ellos, mientras que el apixabán (2,5mg/12h) ha sido significativamente más seguro39. La dosis de rivaroxabán utilizada en ERC estadio 3 fue de 15mg/día.

Todos los pacientes con ERC estadio 3 que fueron tratados con edoxabán lo hicieron con la dosis reducida (15-30mg/día), y en ellos la incidencia de hemorragias, en comparación con la warfarina, ha sido menor y sin una aparente pérdida de eficacia.

Los NAVK no han sido estudiados en la ERC estadios 4 y 5, por lo que recomendamos los AVK en dosis ajustadas y asumiendo un riesgo importante de sangrado. En el ARISTOTLE se utilizó apixabán en pacientes con un IFGe de 25-29mL/min (1,5% de los participantes) con eficacia y seguridad similar al resto de la población. En ausencia de datos derivados de estudios aleatorizados, está aprobada la utilización de dabigatrán en dosis de 75mg/12h hasta un IFGe de 25ml/min y de rivaroxabán (15mg/día) en estadio 4 y 5 en diálisis. En los pacientes con ERC terminal (IFGe<15mL/min) y una FA no valvular con un CHA2DS2-VASc≥2 es razonable prescribir un AVK para un INR 2-31.

Por ahora no hay comparaciones directas entre los diferentes fármacos, pero podemos hacer comparaciones indirectas de los resultados de los estudios, siempre teniendo en consideración que las poblaciones estudiadas no son superponibles. En la tabla 3 se muestran las principales diferencias respecto a eficacia y seguridad de los diferentes NAVK. Comparados con la warfarina, hay reducción del riesgo de ictus y ES con dabigatrán (34%) y con apixabán (20%), y no inferioridad con rivaroxabán y con edoxabán; las hemorragias mayores son similares con dabigatrán y con rivaroxabán, y significativamente inferiores con apixabán (30%) y con edoxabán (20%), mientras que con todos se disminuye significativamente (40-74%) la HIC.

El paciente geriátrico con FA es el que más se beneficia del tratamiento antitrombótico, sin embargo pocos están anticoagulados (el 35% de los≥85 años sin contraindicación), por miedo fundamentalmente a las hemorragias y a las caídas. El 90% de las muertes relacionadas con los sangrados se deben a HIC, y suelen ocurrir con niveles supraterapéuticos de INR40. Los NAVK reducen el tiempo que el paciente está fuera de la ventana terapéutica y han demostrado una disminución significativa de la HIC29 comparados con la warfarina.

La biodisponibilidad en el anciano es mayor para todos los NAVK, muy notoria para el dabigatrán y apenas significativa para el apixabán. Los ancianos están sometidos a polifarmacia y los NAVK tienen menos interacciones farmacológicas. Un grado moderado de ERC es la regla en los ancianos, pero no es una limitación para utilizarlos. En términos de eficacia todos ellos han demostrado superioridad, o al menos no inferioridad, respecto a la warfarina en la población≥75 años, bien representada en los estudios. En definitiva, los NAVK son la mejor alternativa de tratamiento antitrombótico en el anciano.