Informaciones Psiquiátricas - Primer trimestre 2000. Número 159

Embarazo y Psicofármacos: Un embarazoso dilema

M. González
MIR Psiquiatría
L. Mínguez
Psiquiatra
E. González
Psiquiatra
Centro de realización del estudio:
Complejo Hospitalario San Luis - H.H.S.C.J.

RESUMEN

Introducción: la enfermedad mental durante el embarazo puede tener efectos por sí misma sobre el feto. Sin embargo, las posibles reacciones adversas de los psicofármacos hacen que sea muy difícil sopesar el riesgo-beneficio antes de tomar una decisión concerniente al uso de estos medicamentos en mujeres embarazadas.

Objetivos: revisar la evidencia de efectos adversos sobre el feto de los distintos tipos de psicofármacos.

Fuentes, metodología y síntesis de datos: las fuentes de los datos empleados constituyen el sistema MEDLINE y diversos artículos y/o capítulos de libros. Metodológicamente, dada la heterogeneidad de los distintos tipos de estudios, no fue posible la realización de análisis estadístico. Por ello se ofrece el presente artículo de revisión.

Resultados

• Benzodiacepinas: el uso de diazepam y alprazolam durante el primer trimestre aumenta el riesgo de hendidura palatina y labial. En el tercer trimestre las benzodiacepinas de vida media larga pueden causar hipotonía neonatal, apnea y baja puntuación en el test de Apgar. No parece que produzcan a largo plazo secuelas neurológicas o alteraciones del comportamiento.
• Antidepresivos: con los antidepresivos tricíclicos (ADT) no se han evidenciado anomalías congénitas ni alteraciones conductuales a largo plazo, sólo se ha observado algún caso aislado de síndrome de abstinencia. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) no parecen incrementar el riesgo de malformaciones congénitas. Con los inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAOS) se recoge una alta proporción de anomalías congénitas.
• Neurolépticos: con los neurolépticos de baja potencia parece existir un riesgo adicional de anomalías congénitas del 0,4%. A dosis altas producen toxicidad neonatal. No se han observado alteraciones comportamentales a largo plazo. Con los neurolépticos de alta potencia no parece existir riesgo de malformaciones mayores. Existe algún caso de toxicidad neonatal con síntomas extrapiramidales leves. Respecto a los neurolépticos atípicos no disponemos de datos suficientes sobre su seguridad.
• Reguladores del humor: el litio parece incrementar el riesgo de malformaciones cardíacas usado durante el primer trimestre. La carbamazepina y el ácido valproico aumentan el riesgo de espina bífida, de defectos craneofaciales y de otras malformaciones menores.

Conclusiones: las benzodiacepinas deben evitarse en lo posible durante el primer trimestre. Podrían utilizarse, con reservas, el resto de los meses, preferiblemente las benzodiacepinas de vida media corta. No existe evidencia de teratogenicidad de los ADT ni de los ISRS, por lo que son susceptibles de ser empleados. Los IMAOS están contraindicados. En cuanto a los neurolépticos, caso de ser estrictamente necesario, se recomienda utilizar haloperidol a dosis bajas. El uso del LITIO durante el embarazo no es seguro, se debe evitar durante el primer trimestre. La carbamacepina y el ácido valproico deben ser evitados.

En suma, los riesgos asociados tanto al uso de psicofármacos como a la enfermedad mental per se han de ser cuidadosamente sopesados y discutidos con los futuros padres. Asimismo, algunos de estos fármacos están claramente contraindicados.

Palabras clave: Estudios de seguimiento, psicofármacos, exposición prenatal, efectos adversos, embarazo, desarrollo infantil.

ABSTRACT

Introduction: mental illness during pregnancy can affect the fetus by itself. However, psychotropic medications may also have adverse effects. These facts introduce the clinician into a difficult dilemma about the use of these medications in pregnant women. AIM: to review the evidence of adverse effects on infant outcome of the different psychotropic medications.

Data sources, methodology and data synthesis: data sources used include MEDLINE database and references from retrieved articles. Methodologically, statistical synthesis was not possible because of the heterogeneity of the information found. Therefore, this review article is provided.

Results

• Benzodiazepines: diazepam and alprazolam during the first trimester of pregnancy increase the risk of cleft palate and lip. During the third trimester, long half-life benzodiazepines may cause neonatal hipotonicity, apnoea and low Apgar scores. It does not seem benzodiazepines induce neurobehavioural sequelae.
• Antidepressants: with tryciclic antidepressants (TCAs) no congenital anomalies or neurobehavioural sequelae have been found. There are some case reports of neonatal TCAs winthdrawal syndromes. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) do not seem to increase congenital anomalies. A high rate of congenital anomalies has been reported with monoamino-oxidase inhibitors (MAOIs).
• Neuroleptics: the risk of congenital anomalies seems to be increased in 0,4% with low power antipsychotics. High doses provoke neonatal toxicity. No neurobehavioural sequelae have been observed. There is no evidence of mayor malformations with incisive antipsychotics. Some cases of neonatal toxicity with extrapyramidal symptoms have been reported. For the atypical antipsychotics there are not enough avaible data.
• Mood stabilisers: litium used during the first trimester may increase cardiovascular malformations. Carbamazepine and valproate increase the risk of spina bifida, craneo-facial anomalies and other minor malformations.

Conclusions: benzodiazepines should be avoided, if possible, during the first trimester. They may be used, specially short half-life benzodiazepines, for the rest of the pregnancy. There is no evidence of teratogenicity for TCAs and SSRIs. Therefore, they could be used. MAOIs are clearly contraindicated. If neuroleptics are absolutely necessary, low doses of haloperidol are recommended. Lithium is not a secure drug during pregnancy and it must be avoided specially during the first trimester. Carbamacepine and valproate must be avoided.

In short, the risks to both mother and infant need to be carefully weighed and discussed with the parents. Besides, some psychotropic medications are clearly contraindicated.

Key words: Follow-up studies, psychotropic drugs, prenatal exposure, adverse effects, pregnancy, child development.

INTRODUCCIÓN

Cada vez es mayor en nuestra sociedad el número de trastornos mentales entre la población debido a las estresantes condiciones de vida actuales. Un alto porcentaje de esta población son mujeres en edad fértil que pueden plantear quedarse embarazadas o hacerlo accidentalmente. Es probable que sean entonces tratadas con algún psicofármaco, sin que a veces se sepa a ciencia cierta el efecto que los mismos pueden tener sobre el feto.

Por otro lado, hoy día asistimos a la continua comercialización de nuevos medicamentos de este tipo, desconociéndose el efecto a corto y a largo plazo sobre la descendencia.

La Food And Drug Administration (FDA) ha clasificado los psicofármacos según la relación riesgo/beneficio, de acuerdo con la tabla I.

Sin embargo, los riesgos inherentes al uso de medicación deben ser comparados con la morbilidad y mortalidad potenciales de la enfermedad psiquiátrica no tratada. Hay que tener en cuenta que la enfermedad mental durante el embarazo puede tener efectos por sí misma sobre el feto. La ansiedad antenatal y la depresión en mujeres parece asociarse a un incremento en complicaciones obstétricas como prematuridad, bajo peso al nacimiento y microcefalia. Mujeres con trastorno bipolar sin medicación tienen altas proporciones de muertes neonatales y anomalías estructurales, pudiendo decirse lo mismo en pacientes con esquizofrenia3. Por otro lado, una mujer con un cuadro psiquiátrico severo puede tener problemas importantes para cuidar de sí misma durante el embarazo y para buscar cuidados prenatales adecuados. Asimismo, es controvertida la relevancia para el proceso del vínculo materno-filial en los casos de psicosis no tratada o de ansiedad-depresión.

Por todo lo anterior se plantean serias dudas y preguntas al clínico: ¿se debe mantener la medicación durante el embarazo?, ¿cuál es el riesgo de recaídas durante el mismo?, ¿en qué casos debemos mantener la medicación y en cuáles retirarla?, ¿qué medicamentos son los más seguros?, ¿hay algún período de mayor y/o menor riesgo?

OBJETIVOS

Revisar la evidencia de efectos adversos sobre el feto atribuidos a los dis-tintos tipos de psicofármacos. Para ello, analizaremos cada grupo de los mismos valorando el riesgo-beneficio. Dichos efectos adversos sobre el feto han sido divididos en:

• Teratogenicidad: disgenesia o malformación de órganos que tiene lugar en relación con el paso de un fármaco a través de la placenta durante el desarrollo fetal.
• Complicaciones perinatales: toxicidad neonatal relacionada con el paso del tóxico hacia la sangre fetal en los momentos próximos al parto. Incluyen pobre desarrollo, prematuridad y bajo peso al nacimiento.
• Secuelas postnatales en el desarrollo: efectos a largo plazo. Incluyen retraso psicomotor, dificultades de aprendizaje y déficits neurológicos.

FUENTES, METODOLOGÍA Y SÍNTESIS DE DATOS

Fuentes de datos

Se realizó un análisis bibliográfico a través del sistema MEDLINE (1990-1999), así como revisión de artículos y/o capítulos de libros obtenida mediante búsqueda cruzada de referencias y petición de información a distintos laboratorios farmacéuticos.

Metodología

A nivel metodológico, hay que tener en cuenta que los estudios que aportarían el mayor nivel de evidencia (ensayos clínicos randomizados y controlados) no son éticamente aceptables durante el embarazo. Por tanto, hemos revisado los estudios prospectivos y retrospectivos encontrados, así como los casos clínicos comunicados.

Debido a la heterogeneidad del material bibliográfico, los datos no han podido ser analizados estadísticamente. Por ello se ofrece el presente artículo de revisión.

Síntesis de datos

Los resultados más relevantes se sintetizan, por grupos psicofarmacológicos, a lo largo del presente artículo.

BENZODIACEPINAS

Las benzodiacepinas son los fármacos de elección en el tratamiento del insomnio y la ansiedad. Todos los derivados benzodiacepínicos son lipofílicos, por lo que atraviesan fácilmente las membranas. De esta forma se produce un rápido transporte placentario con significativa captación fetal de los mismos4.

Teratogenicidad

En Suecia se observó el nacimiento de 7 niños con dimorfismo y retraso mental, cuyas madres habían tomado altas dosis de benzodiacepinas durante el embarazo. Para explorar esta posible asociación se realizó un estudio retrospectivo en el sistema de seguros públicos Medicaid de USA5, durante los años 1980-1983. Se examinó el uso de las benzodiacepinas durante el embarazo en 104.000 mujeres. Los resultados fueron evaluados 6 a 12 años después del parto. Ochenta mujeres embarazadas habían recibido benzodiacepinas. Sin embargo sus historias clínicas mostraban un frecuente abuso de alcohol y sustancias y otros trastornos que podían interferir con los efectos de las benzodiacepinas. Se identificaron 3 muertes intrauterinas y 2 niños con anomalías congénitas cuyas breves historias sugerían muerte neonatal. Once historias no pudieron ser localizadas, y de los 64 niños restantes a 6 de ellos les fue diagnosticado algún tipo de malformación congénita. En cualquier caso, esta alta proporción de teratogenicidad puede no ser debida al uso de benzodiacepinas, dado el referido abuso de alcohol y sustancias.

El estudio retrospectivo de Altshuler et al6, realizado con 100 mujeres, sugiere que el riesgo relativo de hendidura palatina y labial, es aproximadamente 2-3 veces mayor con la exposición a diacepam durante el primer trimestre y 7 veces con alprazolam. A pesar que el incremento de riesgo es estadísticamente significativo, el riesgo absoluto permanece bajo (tiene un incremento de 0,06% a 0,7%). El riesgo asociado con otras benzodiacepinas no fue evaluado en este estudio.

Pastuzak et al7, examinaron retrospectivamente 137 casos de exposición a benzodiacepinas y no encontraron anomalías congénitas, pero hallaron casi el doble de proporción de abortos.

Por otro lado, una dosis única de 20 mg IM de cloracepato dipotásico no parece tener consecuencias sobre la salud del neonato, pero su administración repetida produciría una acumulación en la barrera fetoplacentaria que podría ser un factor de riesgo. Lo mismo sucede con nitracepam, por lo que no se deben utilizar altas dosis prolongadamente4.

Síndrome perinatal

La exposición a benzodiacepinas en el tercer trimestre, especialmente a aquellas de vida media larga, puede causar hipotonía neonatal, dificultad para la alimentación, apnea y baja puntuación en el test de Apgar6.

Asimismo, 5 mg de loracepam administrados por vía IV causaron depresión psicomotora en el neonato, pareciendo la mitad de la dosis ser segura. De 177 a 260 minutos después de la administración, la concentración en sangre fetal de loracepam fue similar o incluso mayor que la materna (20 a 40 mg/ml). Además, los neonatos parecen conjugar lentamente el loracepam, en particular los niños pretérmino4.

El oxacepam puede tener ventajas debido a su corta vida media y a que, en la práctica, no tiene metabolitos biológicamente activos4.

Sin embargo, el uso de las benzodiacepinas de vida media larga, como diacepam, puede ser nocivo. Altas dosis de diacepam poco tiempo antes del parto, en ocasiones se han asociado con hipoactividad, hipotermia, apnea, problemas de alimentación, alteraciones metabólicas, hiperbilirrubinemia y kernicterus en el neonato8.

Secuelas postnatales en el desarrollo

Algunos estudios en animales demuestran dificultades en el aprendizaje y déficits mnésicos en los individuos expuestos a benzodiacepinas durante su etapa fetal9.

Laegreid et al10 realizaron un pequeño estudio prospectivo con 17 niños expuestos a estos psicofármacos, observando un retraso en el desarrollo mental de 18 meses.

Sin embargo, en una revisión de la literatura de 550 niños seguidos hasta los 4 años de edad no se encontró incremento alguno de secuelas neurológicas11.

Teniendo en cuenta los estudios mencionados, las mujeres que consumen habitualmente benzodiacepinas deben, a ser posible, disminuir o interrumpir el tratamiento durante el primer trimestre del embarazo, utilizando un ADT sedante como alternativa en caso necesario3. Después del primer trimestre, el uso de benzodiacepinas de vida media corta parece bastante seguro. Sin embargo, el uso de las de vida media larga probablemente conlleva un mayor riesgo para el feto3.

Además, es conveniente recordar que la mayoría de las benzodiacepinas se excretan por la leche materna. Por lo tanto, su uso estaría desaconsejado, en general, durante el período de lactancia.

ANTIDEPRESIVOS

Antidepresivos tricíclicos (ADT)

Teratogenicidad

Altshuler et al6 en una revisión de 338 mujeres observaron que la exposición durante el primer trimestre no incrementa la posibilidad de anomalías estructurales mayores.

Dos estudios prospectivos12, 13 examinaron el potencial de riesgo teratógeno de los tricíclicos sin que se encontrara un incremento de anomalías fetales mayores y/o complicaciones obstétricas.

Síndrome perinatal

Se ha descrito algún caso de síndrome de abstinencia a antidepresivos tricícli-cos con sintomatología de irritabilidad, agitación y convulsiones14. También han sido comunicados efectos anticolinérgicos, como estreñimiento y retención urinaria15.

Secuelas postnatales del desarrollo

Respecto a secuelas neuroconductuales, el estudio de Nulman et al16 no mostró un incremento de alteraciones conductuales o retraso del desarrollo entre niños expuestos y no expuestos.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

FLUOXETINA

La fluoxetina fue el primer ISRS en el mercado y es del que hay más datos disponibles.

Teratogenicidad y síndrome perinatal

En dos estudios prospectivos, controlados pero no randomizados12, 17, se han observado anomalías congénitas y complicaciones neonatales después de la exposición a fluoxetina durante el embarazo. Pastuszak et al12 encontraron que la proporción de malformaciones mayores y complicaciones obstétricas no era mayor en las mujeres con depresión que tomaban fluoxetina, que en los dos grupos control (mujeres deprimidas y no deprimidas expuestas a ADT, y mujeres no expuestas a ADT ni a otros teratógenos potenciales). Ambos grupos con depresión incrementaron la proporción de abortos y complicaciones neonatales, incluyendo ictericia, hipotonía, cianosis, apnea y un número de anomalías físicas (pies planos, hidrocele, luxación congénita de cadera y estenosis lacrimal).
Chambers et al17 no encontraron incremento en la proporción de abortos y anomalías mayores, pero entre 97 niños examinados por anomalías físicas menores, había un número significativo en el grupo expuesto a fluoxetina con tres o más de tales anomalías. Los hijos de mujeres expuestas a fluoxetina en el tercer trimestre tenían también altas proporciones de prematuridad, necesitaban cuidados especiales y mantenían peor adaptación que los expuestos sólo en el primer y segundo trimestre.

Goldstein et al18 siguieron a 544 embarazadas expuestas a fluoxetina hasta el parto. Hubo 91 terminaciones electivas, 2 muertos al nacimiento, 72 abortos espontáneos (15,9%) y 13 malformaciones mayores (3,4%), lo que no está incrementado con relación a la población general. Estos mismos autores recogieron datos de 128 embarazadas seguidas en un centro de información sobre malformaciones18. Habían sido expuestas a fluoxetina durante el primer trimestre, no encontrándose diferencias en malformaciones comparadas con los controles no expuestos (2,0% versus 1,8%). La proporción global de abortos para el grupo de fluoxetina (13,5%) y el grupo de ADT (12,2%) fue menor que para el grupo control.

El contacto durante el periparto con la fluoxetina y otros ISRS se traduce ocasionalmente en agitación y taquicardia en el recién nacido9.

Secuelas postnatales en el desarrollo

Un análisis de 5 estudios de cohortes que incluía 450 embarazos19 sugirió que los niños expuestos a fluoxetina al principio o al final de la gestación no tuvieron un incremento del riesgo de defectos al nacimiento, perinatales o del desarrollo.

En resumen, los resultados no justifican retirar el tratamiento con fluoxetina en mujeres que necesitan antidepresivos durante la gestación19. Sin embargo, el uso de mínimas dosis efectivas, disminuyéndolas al máximo al final del embarazo podría minimizar los riesgos desconocidos20.

PAROXETINA, FLUVOXAMINA Y SERTRALINA

Teratogenicidad

Respecto a estos tres ISRS, Kulin et al21 publicaron un estudio de cohortes controlado, multicéntrico y prospectivo, en el que examinaron los efectos de los mismos sobre el feto en 534 embarazadas. La mitad de ellas (267 mujeres) fueron tratadas con antidepresivos (sertralina, paroxetina o fluvoxamina) al menos durante el primer trimestre, mientras que el resto no recibieron ningún antidepresivo. El resultado del embarazo no fue diferente entre los grupos, con similares proporciones de malformaciones mayores, abortos espontáneos y electivos, prematuridad y recién nacidos de bajo peso y edad gestacional. El riesgo relativo de malformaciones mayores entre los neonatos expuestos a ISRS fue de 1,06 (con un intervalo de confianza de 0,43-2,62). En total hubo 3 casos con síndromes genéticos (trisomía 21 y sordera congénita en el grupo ISRS y un síndrome de Langer-Giedian entre los controles). El resultado entre mujeres que tomaron ISRS durante todo el embarazo no fue diferente de aquellas que lo tomaron sólo durante el primer trimestre. En suma, el estudio confirmó lo que ya se había visto en animales de experimentación, que cuando se usan las dosis recomendadas, los nuevos ISRS no parecen incrementar el riesgo de malformaciones congénitas.

McConnell et al20 recogieron 379 pacientes que habían tomado paroxetina durante el embarazo (10-30 mg/d). Entre estas mujeres se produjeron 30 abortos espontáneos, 3 terminaciones médicas o partos prematuros, 39 terminaciones electivas y 36 desarrollos anormales (defectos al nacimiento y efectos adversos). 85 embarazos tuvieron un resultado normal.

Respecto al síndrome perinatal y secuelas del desarrollo, no disponemos de datos.

En resumen, no parece ser excesivamente grave que una mujer sea expuesta a ISRS en el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, se debe mantener la dosis más baja posible e interrumpirla antes del tercer trimestre si cabe la posibilidad. La medicación puede ser reinstaurada en el postparto.

Otros antidepresivos (IMAOS, mianserina, moclobemida, venlafaxina y nefazodona)

Los IMAOS se han relacionado con retraso en el crecimiento intrauterino de ciertos animales9. Además, Heinonen et al22 recogen una alta proporción de anomalías congénitas en niños expuestos a IMAOS durante el ambarazo.

Por otro lado, en un estudio de 48 casos de niños expuestos a mianserina, se encontró un caso de anomalía congénita13.

De los nuevos antidepresivos, como la moclobemida, venlafaxina y nefazodona, existe una falta de datos, probablemente por su reciente entrada en el mercado.

NEUROLÉPTICOS

No hay pautas establecidas para el tratamiento de un episodio psicótico agudo en la mujer embarazada. La terapia no farmacológica (psicoterapia individual, de familia o de pareja), el apoyo social y la hospitalización como soporte, podrían utilizarse antes de la medicación para aliviar los síntomas. Si la enfermedad persiste después de la intervención no farmacológica y el riesgo de un tratamiento inadecuado es mayor que el uso de la medicación, el tratamiento farmacológico está claramente indicado.

Antipsicóticos de baja potencia

Teratogenicidad

Se han obtenido muchos datos de los estudios prospectivos y retrospectivos que han investigado los efectos del uso de antipsicóticos de baja potencia en mujeres con síntomas de hiperemesis23-26.

Moriarty y Nance23 usando estudios retrospectivos, no encontraron diferencias entre 468 niños expuestos a fenotiacinas y 7.669 no expuestos.

Milkovich y Van den Berg24 basándose en resultados de estudios longitudinales prospectivos, declararon que no había mayores riesgos de teratogenicidad asociados con la exposición a fenotiacinas durante las 12 primeras semanas de gestación, en 499 niños expuestos comparados con 4.005 no expuestos.

En un estudio de cohortes prospectivo realizado en USA por Slone et al26 la proporción de malformaciones fue similar en 1.308 niños nacidos de mujeres expuestas a fenotiacinas durante los 4 primeros meses de embarazo y en 18.973 niños nacidos en mujeres no expuestas los 4 primeros meses. En este estudio, la relación entre la exposición a fenotiacinas y malformaciones vasculares no fue estadísticamente significativa.

Sin embargo, en otro estudio prospectivo, Rumeau-Rouquette et al25 encontraron significativamente más malformaciones en los hijos de mujeres que habían tomado fenotiacinas durante los 3 primeros meses de embarazo, que en aquellos cuyas madres no tomaban neurolépticos. Las malformaciones de 2 de los 11 niños fueron cardíacas.

Teniendo en cuenta la clasificación de las fenotiacinas según su estructura química. Thiels27 observó un incremento de la proporción de malformaciones asociadas al consumo de compuestos de 3 carbonos alifáticos a un lado de la cadena (de clorpromacina). La mayor limitación de este estudio fue el hecho de que la mayoría de las pacientes tomó fenotiacinas para el tratamiento del insomnio, vómitos, ansiedad y para el tratamiento de los trastornos psicóticos; por este motivo las dosis probablemente fueron distintas.

Edlund y Craig28 reanalizando los datos de estudios previos realizados durante 5 años continuados encontraron un incremento no significativo del riesgo de anomalías congénitas.

Según el metanálisis realizado por Altshuler et al6, se calcula que con una incidencia habitual de anomalías congénitas estimada en un 2%, el uso de fenotiacinas puede incrementarla en un 2,4%. Es decir, existiría un riesgo adicional del 0,4%.

Síndrome perinatal

En cuanto a la toxicidad neonatal, Hammond y Toseland29 observaron en recién nacidos cuyas madres recibieron 1.800 mg diarios de clorpromacina antes del parto, varios días de apatía. Se recogieron una serie de casos del uso de clopromacina y otros neurolépticos en el tercer trimestre por Auerbach et al30 en los que se observó enlentecimiento neonatal, temblor, dificultades de succión, movimientos anormales, agitación y pseudoobstrucción intestinal.

También se ha identificado un caso de ictericia colostática neonatal, que fue atribuido a la ingesta de clorpromacina durante el último trimestre31.

Secuelas postnatales del desarrollo

Los datos disponibles son muy limitados, pero parece que los niños con historia de exposición a neurolépticos no mostraron en dos estudios diferentes alteraciones del desarrollo ni de la conducta a lo largo de 5 años6.

Por otro lado, en relación con la lactancia, la concentración de neurolépticos de baja potencia en leche materna parece ser más baja que la del haloperidol32.

Antipsicóticos de alta potencia

Teratogenicidad

Guze y Guze33 en un estudio retrospectivo de 100 mujeres que recibieron haloperidol no observaron diferencias en la descendencia con respecto al grupo de mujeres que no tomaban antipsicóticos.

Sin embargo, Dieulangard et al34 encontraron un neonato con deformidad de los miembros cuya madre fue tratada con haloperidol por náuseas durante el período de organogénesis.

Kopelman et al35 describieron un neonato con severas malformaciones de extremidades que coincidieron con el uso de haloperidol durante las 7 primeras semanas de gestación. No obstante, el neonato fue también expuesto a metilfenidato y fenitoína que fueron administrados para el tratamiento materno de la epilepsia idiopática.

En otros 2 estudios, Hanson y Oakley (36) y Van Waes y Van de Velde37 no encontraron asociación entre malformaciones fetales y exposición a haloperidol para tratar los síntomas de hiperemesis.

Godet y Marie-Cardine38 estudiaron 199 niños nacidos de mujeres con esquizofrenia que fueron expuestos a haloperidol, comprobando un mínimo incremento del riesgo de malformaciones a 2,5% (la incidencia habitual se estima, como ya se ha dicho, en un 2%).

Por otro lado, algunos anticolinérgicos (benzotropina y trihexifenidilo), usados como tratamiento de las manifestaciones extrapiramidales de los neurolépticos incisivos sobre todo, también se han relacionado con malformaciones congénitas22.

Toxicidad neonatal

Consiste en enlentecimiento motor, temblor, hipotonía, movimientos anormales y dificultad en la alimentación oral; signos que suelen resolverse en unos pocos días9.

Clearly39 observó una manifestación extrapiramidal menor en un neonato después de que la madre recibiera tratamiento con flufenacina durante el embarazo.

Secuelas postnatales en el desarrollo

Los datos existentes son muy limitados. Recientes estudios en animales indican que la exposición prenatal a haloperidol puede elevar el colesterol en la prole. Se desconoce si ello también ocurre en humanos9. Además, en los casos de tratamiento con haloperidol se desaconseja la lactancia, ya que alcanza concentraciones en leche que pueden tener efectos adversos en el niño40.

En relación con secuelas conductuales o del desarrollo neurológico de niños expuestos a neurolépticos durante la gestación, los estudios de Edlund y Craig28 y Kris41 no encontraron diferencias en el comportamiento ni en las funciones intelectuales. En un estudio de casos control, Stika et al42 evaluaron la conducta de 68 niños expuestos a antipsicóticos durante la segunda mitad del embarazo. Los análisis estadísticos no revelaron ninguna diferencia significativa entre el grupo de expuestos y el grupo control.

Lo encontrado en humanos contrasta con lo que ocurre en animales, en los que han sido observadas alteraciones conductuales después de la exposición prenatal a antipsicóticos de alta o baja potencia43-45.

Antipsicóticos atípicos

Comparados con los antipsicóticos clásicos, es menor el conocimiento sobre los riesgos asociados con exposición prenatal a clozapina y a otros neurolépticos atípicos.

Respecto a la clozapina, Waldman y Safferman46 describieron una mujer que tomó este antipsicótico durante el embarazo sin efectos adversos para ella o el feto. Recientemente, Tenyi y Trixler47 siguieron 6 embarazos en 4 mujeres con esquizofrenia (3 mujeres con embarazo y 3 embarazos en una mujer) que necesitaron tratamiento con clozapina; en ninguno de los embarazos hubo efectos adversos para las mujeres o sus hijos. La clozapina tiene ciertas ventajas sobre los neurolépticos típicos, como la escasez de efectos extrapiramidales, las mínimas influencias en los niveles séricos de prolactina y la ausencia de efectos teratogénicos en estudios con animales48. Algunos estudios de mujeres embarazadas que fueron tratados con clozapina46, 48 no encontraron ninguna conexión entre administración de clozapina y malformaciones fetales. Sin embargo, Dev y Krupp49 en su trabajo de revisión encontraron que de 61 niños nacidos de 59 mujeres en tratamiento con clozapina, 5 tuvieron malformaciones congénitas y 5 síndromes perinatales. Sin embargo, las madres de algunos niños con malformaciones habían tomado otras medicaciones que podían haber sido la causa del daño fetal.

Asimismo, los citados autores49 recogieron 4 casos de madres que lactaron a sus hijos estando en tratamiento con clozapina. En 2 de los niños no se observaron efectos adversos, en 1 se desarrolló una agranulocitosis con resolución espontánea tras la discontinuación de la lactancia y el otro niño mostró sedación.

Aunque estos datos son insignificantes para sacar conclusiones generales, la clozapina parece un neuroléptico bastante seguro y los beneficios pueden preponderar sobre los riesgos en casos cuidadosamente evaluados32.

La seguridad de la risperidona para su uso durante el embarazo humano no ha sido establecida. No se han encontrado efectos teratogénicos en animales de experimentación50.

MacKay et al51 realizaron un estudio post-marketing con risperidona en 7.684 pacientes. Entre ellos, 9 mujeres quedaron embarazadas (una paciente tuvo 2 embarazos durante el tratamiento). El resultado fue de 7 nacidos vivos y 3 abortos terapéuticos. No se encontraron anomalías entre la descendencia.

En estudios con animales, la risperidona pasaba a la leche materna. Por seguridad, las mujeres que toman risperidona no deben dar la lactancia50.

En relación con la olanzapina, desconocemos sus efectos teratogénicos, aunque su excreción es láctea9.

En conclusión, creemos que se deben evitar los agentes antipsicóticos en el primer trimestre y, si son necesarios, usarlos a la dosis más baja posible durante el resto del embarazo. No obstante, han de tenerse en cuenta los riesgos asociados a tratamientos subóptimos (no obtención de los cuidados neonatales, desorganización y negación de la enfermedad, que pueden conducir a acciones impulsivas y a otras conductas peligrosas que conllevan riesgos para la madre y el feto). Además, se recomienda que el tratamiento antipsicótico sea interrumpido 5 ó 10 días antes del parto, debiendo ser evaluados síntomas extrapiramidales en el neonato6.

Dado el potencial de producir hipotensión materna con las fenotiacinas y el posible incremento de malformaciones fetales con la clorpromacina, es preferible el uso de agentes de alta potencia como primera línea de manejo. Los de baja potencia podrían utilizarse solamente en caso de efectos adversos inaceptables32.

Respecto a los antipsicóticos atípicos, creemos que hay una necesidad sustancial de datos.

Por último, es poco lo que se sabe sobre el desarrollo a largo plazo de alteraciones en los niños expuestos a medicación antipsicótica in útero. Mientras los estudios en animales demuestran anomalías en el número y en la función de los receptores cerebrales de la descendencia expuesta, la relevancia en humanos no está clara6.

Reguladores del humor

El uso de litio durante el embarazo no es seguro. Como regla general, debe informarse a las mujeres en edad fértil sobre el uso de medidas contraceptivas, discontinuación del tratamiento antes de planear un embarazo e interrumpir el mismo cuando se confirme uno no planeado. El litio está claramente contraindicado durante el primer trimestre, pudiendo reanudarse el tratamiento después del mismo. Es, sin embargo, importante valorar la situación de cada paciente. Si una mujer ha sido tratada con litio durante el primer trimestre podría ser examinada con ecocardiograma prenatal y ultrasonidos de alta resolución aproximadamente hacia las 16-18 semanas para detectar posibles malformaciones fetales. Las dosis de litio deben ser mínimas, en intervalos no inferiores a 4 horas.

La carbamacepina y el ácido valproico exponen al feto a un riesgo sustancial de malformaciones congénitas y retraso del desarrollo, por lo que su uso está contraindicado en el embarazo.

Por último, en caso de PMD descompensada es necesario el ingreso y tratamiento neuroléptico o TEC.

BIBLIOGRAFÍA

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