Cinética de gentamicina postadministración
intramuscular en equino

L. ZURICH Z., M.V.; R. HERMOSILLA R., M.V.; R. FURIO M., M.V.

Unidad de Farmacología, Departamento de Ciencias Clínicas, Facultad de Ciencias Veterinarias y Pecuarias, Universidad de Chile, Casilla 2, Correo 15, La Granja, Santiago, Chile.

SUMMARY

Gentamicin kinetics after intramuscular administration in horses

Gentamicin blood levels and pharmacokinetic parameters were studied in 14 horses after intramuscular administration (musculus serratus ventralis) of two doses, 3 and 6 mg/kg of body weight. Microbiological cylinder plate assay was used to determine gentamicin serum concentrations, using Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) as a test organism. Samples were collected 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 240, 360 and 720 minutes after antibiotic administration. The results were best fitted to a one compartment model with a constant of absorption (ka) of 5.14 ± 1.56 h^-1 and 5.48 ± 0.75 ^h-1 elimination half-life (t) of 4.58 ± 0.31 h and 4.60 ± 0.92 h, volume of distribution (Vd) 0.26 ± 0.13 1* kg^-1 and 0.42 ± 0.16 1* kg^-1 and total body clearance (Cl_total) of 0.64 ± 0.35 ml*min^-1 kg and 1.06 ± 0.34 ml*min^-1 *kg^-1 for doses of 3 and 6 mg/kg, respectively. Absolute bioavailability was 101.48 ± 10.49% and 93.98 ± 19.48%, C_max was 10.96 ± 6.20 µg/ml and 12.10 ± 8.78 µg/ml and t_max was 42.36 ± 13.55 min and 40.44 ± 12.63 min for the low and high dose, respectively. Results showed that serum concentrations over 1 µg/ml persisted up to twelve hours in animals treated intramuscularly. It was concluded that intramuscular administration of doses between 2.5 and 3.0 mg/kg every 12 hours are adequate to maintain therapeutic serum concentrations of gentamicin in the horse.

Palabras claves: gentamicina, equino, farmacocinética, biodisponibilidad.

Key words: gentamicin, equine, pharmacokinetic, bioavailability.

INTRODUCCION

La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido de uso frecuente en las infecciones por bacterias gramnegativas en el equino (Dyke, 1988). La cinética de gentamicina postadministración intravenosa (iv) ha sido bien estudiada (Beech y col., 1977; Pedersoli y col., 1980; Wilson y col., 1983; Bowman y col., 1986; Zurich y col., 1995), pero son relativamente escasas las comunicaciones sobre las concentraciones plasmáticas o farmacocinéticas y biodisponibilidad para otras vías extravasculares (Brown y col., 1982; Haddad y col., 1985; Gilman y col., 1987). La vía de administración extravascular de gentamicina, por excelencia en la especie equina, es la intramuscular (im). La absorción desde el sitio de inoculación se realiza básicamente por difusión pasiva, así como también por movimiento de las moléculas a través de poros intercelulares del endotelio vascular (Baggot, 1977). Y como ha sido comunicado, la biodisponibilidad y velocidad de absorción de una droga puede variar hasta en un 30%, según el grupo de músculos que se elija para la administración (Winters y col., 1971; Gilman y col., 1987; Firth y col., 1986), por lo tanto es importante mencionar el sitio de inoculación en los estudios de biodisponibilidad. Utilizando esta vía, Haddad y col. (1985) obtuvieron parámetros farmacocinéticos de la gentamicina en ponies; sin embargo, es importante conocer esta cinética en razas que conforman la mayoría de la especie y que constituye el propósito del presente trabajo mediante la administración intramuscular de gentamicina de dos dosis y de este modo contribuir al conocimiento de los esquemas posológicos en infectología del equino.

MATERIAL Y METODOS

El trabajo se realizó con 14 equinos adultos, mestizos, de ambos sexos, con edades entre 7 y 14 años, y de 400 a 550 kg de peso (media: 515 ± 7.2), previamente desparasitados y sometidos a examen clínico y de laboratorio. Estos equinos fueron posteriormente utilizados para estudiar la cinética de gentamicina vía venosa (Zurich y col., 1995). Los animales fueron sometidos a condiciones de alimentación y manejo homogéneo, antes y durante toda la experiencia, con el fin de minimizar las posibles variaciones. Los animales fueron randomnizados en dos grupos de siete. A cada uno se le extrajo una muestra control de sangre (tiempo 0) cinco minutos antes de la administración de gentamicina¹ (100 mg/ml) en dosis de 3 y 6 mg/kg de peso vivo por vía intramuscular (im) en la tabla del cuello (musculus serratus ventralis cervicis). Las muestras de sangre (10 ml) fueron obtenidas por venipunción de la yugular izquierda con Tubos Venojet ^M.R. (Terumo ^M.R., Tokyo, Japan) a los 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 240, 360 y 720 minutos postadministración del fármaco. El suero se obtuvo por centrifugación a 1.200 g por 10 minutos y luego las muestras se congelaron a -20° C hasta su procesamiento. Las concentraciones séricas de gentamicina se determinaron mediante método microbiológico de cilindros en placa (cilindros: diámetro interno de 6 mm y altura de 10 mm), utilizando Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) como microorganismo de ensayo (Japanese Government, 1960). Las concentraciones de la curva estándar empleadas fueron 0.64, 0.80, 0.10, 1,25 y 1.56 µg/ml. Todas las determinaciones fueron realizadas en cuadruplicado.

Cálculos farmacocinéticos. Las concentraciones séricas de cada animal se ajustaron individualmente a un modelo monocompartimental abierto, mediante el método de los residuales (Gibaldi y Perrier, 1982); las pendientes e interceptos fueron sometidos a un análisis de regresión no lineal, ponderado e iterativo (Microcal ^M.R., Origin versión 2.8) en un computador IBM ^M.R. compatible. El número de exponentes y el mejor modelo ajustado fue confirmado con el criterio de información de Akaike (Yamoaka y col., 1978).

La disposición de las concentraciones plasmáticas de gentamicina postadministración im se describe a través del siguiente modelo cuya ecuación es:

Cp = A* e^{-ka t} - B * e^{-ke t}

donde Cp es la concentración plasmática de la droga a cualquier tiempo, A y B los interceptos de la fase de absorción y eliminación, respectivamente, y la base del logaritmo natural, ka, la constante de absorción de primer orden aparente, ke, la constante de disposición de primer orden aparente y, t, el tiempo en minutos. Otros parámetros farmacocinéticos, tales como el volumen de distribución (Vd), clearance (Cl_(Total)), vida media de absorción (t^1/2_abs.) y vida media de eliminación (t^1/2_elim.), área bajo la curva (ABC), biodisponibilidad total (F), concentración máxima alcanzada (C_máx) y tiempo para alcanzar la concentración máxima (t_máx), se calcularon para cada nimal aplicando fórmulas clásicas descritas por Gibaldi y Perrier (1982).

RESULTADOS

La cinética de gentamicina administrada por vía im observada permitió un mejor ajuste a un modelo monocompartimental, hecho que fue confirmado por la obtención de un mejor coeficiente de correlación² y por el criterio de información de Akaike mínimo (Yamoaka y col., 1978). El mejor modelo ajustado y las concentraciones plasmáticas promedio se presentan en las figuras 1 y 2 para las dosis 3 y 6 mg/kg de gentamicina, respectivamente.

Los promedios, sus desviaciones estándar y rangos de los parámetros farmacocinéticos de los 14 equinos se muestran en los cuadros 1 y 2 para la dosis de 3 y 6 mg/kg, respectivamente.

En el presente estudio fue posible observar una fase de absorción, de gentamicina administrada por vía im en dosis de 3 mg/kg, igual a 5.14 ± 1.56 h^-1 (ka) y una fase de disposición de 0.15 ± 0.01 h^-1 (ke). La vida media de eliminación, t^1/2_elim., calculada a partir de la fase terminal de decaimiento exponencial, fue de 4.58 ± 0.31 h. El ABC fue calculada según el método de los trapecios y a partir de ésta, se calculó el Cl_(Total), valor que corresponde a 0.64 ± 0.35 ml*min^-1*kg^-1. La biodisponibilidad total (F) calculada a través de la siguiente ecuación:

F = ABC_(im)/ABC_(i.v)

donde ABC_(im) es el área bajo la curva tras la administración im de gentamicina y ABC_(i.v) el área bajo la curva tras la administración intravenosa. Los valores para ABC_(i.v) fueron obtenidos en experiencias previas (Zurich y col., 1995); la F fue de un 101.48 ± 10.49%. La C_máx y t_máx fueron de 10.69 ± 6.20 µg/ml y de 42.36 ± 13.55 min, respectivamente.

Para la dosis de 6 mg/kg los resultados mostraron similares tendencias según se aprecia en el cuadro 2. La fase de absorción, ka, fue de 5.48 ± 0.75 h^-1 y la de disposición, ke, de 0.15 ± 0.03 h^-1. La t^1/2_elim., determinada de igual forma que en el caso anterior, fue de 4.60 ± 0.92 h; el Cl_(Total) se calculó en 1.06 ± 0.34 ml*min^-1*kg^-1. A su vez, la F fue de un 93.98 ± 19.48%, empleándose la misma ecuación para su cálculo y los datos de ABC_(i.v) de una dosis similar (Zurich y col., 1995). La C_máx fue de 12.10 ± 8.78 µg/ml a un t_máx de 40.44 ± 12.63 min.

Figura 1. Disposición de gentamicina en equino tras su administración intramuscular (3 mg/kg). Disposition of gentamicin in the horse after intramuscular administration (3 mg/kg).

 

Figura 2. Disposición de gentamicina en equino tras su administración instramuscular (6 mg/kg). Disposition of gentamicin in the horse after intramuscular administration (6 mg/kg)

 

Cuadro 1 Valores de parámetros farmacocinéticos después de una aplicación por vía instramuscular de gentamicina en equino (3mg/kg) n = 7. Pharmacokinetic values of gentamicin after intramuscular injection in equine (e mg/kg body weinght) n = 7.
Parámetros	Promedio	Rango
ka (h-1)	5.14  ± 1.56	8.24 - 3.58
A (µg/ml)	13.16 ± 5.89	20.70 - 7.36
kelim (h-1)	0.15  ± 0.01	0.16 - 0.13
B (µg/ml)	12.98 ± 6.34	22.83 - 5.90
Vd (L/kg)	0.26  ± 0.13	0.46 - 0.13
ABC (µg/min)kg)	1717.59 ± 843.75	7413.06 - 2122.19
t 1/2k elim (h)	4.58  ± 0.31	5.33 - 4.33
CI (total) (ml/min/kg)	0.64  ± 0.35	1.43 - 0.42
F (%)	101.48 ± 10.49	115.34 - 88.01
Cmáx (µg/ml)	10.69 ± 6.20	19.57 - 5.52
t máx (min)	42.36  ± 13.55	51.58 - 28.81

 

Cuadro 2 Valores de parámetros farmacocinéticos después de una aplicación por vía intramuscular de gentamicina en equino (6 mg/kg) n = 7. Pharmacokinetic values of gentamicin after intramuscular injection in equine (6 mg/kg body weight) n = 7.
Parámetros	Promedio	Rango
ka (h-1)	5.48 ± 0.75	6.76 - 4.27
A (µg/ml)	12.02 ± 9.78	27.58 - 2.93
kelim (h-1)	0.15 ± 0.03	0.19 - 0.09
B (µg/ml)	14.43 ± 6.02	22.84 - 6.00
Vd (L/kg)	0.42 ± 0.16	0.93 - 0.26
ABC (µg/min)kg)	5678.62 ± 1150.56	8315.45 - 3029.49
t 1/2k elim (h)	4.60 ± 0.92	7.70 - 3.64
CI (total) (ml/min/kg)	1.06 ± 0.34	1.98 - 0.72
F (%)	93.98 ± 19.48	102.72 - 74.49
Cmáx (µg/ml)	12.10 ± 8.78	21.72 - 3.05
t máx (min)	40.44 ± 12.63	212.86 - 27.81

Al comparar los parámetros de ambas dosis, a través de la prueba de "t" de dos colas, sólo se encontró diferencia significativa en el Cl_(Total) (p = 0.042), pero el Vd no mostró diferencia, aun con un valor de P = 0.051. Los otros parámetros no presentaron diferencias significativas (p>0.05). Las concentraciones plasmáticas de gentamicina persistieron por más de 12 horas sobre 1 µg/ml, tras su administración im, independiente de las dosis ensayadas (figuras 1 y 2).

DISCUSION

La determinación del antibiótico en el plasma se realizó mediante un método microbiológico que fue elegido, tanto por su fácil implementación como bajo costo y fácil manejo. La literatura describe otros métodos, más sensibles, precisos y específicos para medir aminoglucósidos (cromatografía de alta presión o high performance liquid chromatography, radioinmunoensayo e inmuno- ensayo enzimtico (homogeneous enzyme immunoassay)) (Ratcliff y col., 1981; Delany y col., 1982). Sin embargo, para los objetivos de nuestro estudio, tanto la sensibilidad (0.64 µg/ml) y precisión (> 90%) fueron considerados como suficientes, siendo ambos valores similares a los de otros autores (0.22-1 µg/ml; 10% de error) (Smith y col., 1972; Ratcliff y col., 1981; Delany y col., 1982; Bowman y col., 1986; Haddad y col., 1986; Miller y col., 1994). Todas las curvas estándar tuvieron un coeficiente de determinación (r²) mayor a 0.990.

La curva de disposición de las concentraciones plasmáticas de gentamicina, utilizando la vía intramuscular, pudo ser ajustada a un modelo monocompartimental, con una fase de absorción relativamente rápida (3 mg/kg: t^1/2_abs. = 0.13 h; 6 mg/kg: t^1/2_abs. = 0.13 h) y una fase de eliminación lenta (3 mg/kg: t^1/2_elim. = 4.58 h; 6 mg/kg: t^1/2_elim. = 4.60 h). Esto difiere de la disposición de gentamicina administrada por vía iv, que se describe por un modelo bicompartimental abierto con eliminación desde el compartimiento central (Wilson y col., 1983; Bowman y col., 1986; Haddad y col., 1986; Clarke y col., 1992; Zurich y col., 1995). La cinética de gentamicina ha sido ajustada tanto a modelos mono-, bi-, tri- y tetracompartimentales (Brown y Riviere, 1991). Existen estudios de gentamicina en equino que demuestran la presencia de modelos tricompartimentales con eliminación desde el compartimiento central (Bowman y col., 1986). Curvas de disposición de un compartimiento, similares a las nuestras, se informan en el equino (Gilman y col., 1987), en el bovino (Haddad y col., 19866), en el gato (Jernigan y col., 1988) y en el conejo (Ogden y col., 1995).

El hecho de que cambie la curva de disposición de las concentraciones plasmáticas de gentamicina, al ser adminisrada plasmáticas de gentamicina, al ser administrada por una vía extravascular, es un fenómeno que se ha descrito también para otros fármacos (Byron y Notari, 1976). La razón fundamental de este cambio es la corta fase de distribución de la gentamicina con valor de að = 3.5 - 6.9 h^-1 (Perdersoli y col, 1980; Wilson y col., 1983), dado que la administración por una vía esxtravascular, a ciertos valores A/B y a ciertas razones de ka: k12, k21: k10, la fase de absorción lineariza la fase de distribución (að), solapándose esta última con la fase de disposición lenta (ke) aparentando un modelo monocompartimental. En algunos casos esta fase terminal observada (ke) sobreestima hasta en un 30% el verdadero valor de la constante de eliminación (ke > ß) (Byron y Notari, 1976). En nuestro caso, la ka fue mayor que ß y la ke no presentó diferencias significativas con respecto a ß (p > 0.05), concluyéndose que el cambio de la disposición cinética de la gentamicina probablemente se debería a una linearización de la fase að producto de la administración extravascular. Además, es posible concluir que la fase terminal de disposición de gentamicina postadministración im estima correctamente la constante de eliminación de primer orden, ß.

Los resultados de C_máx y t_máx obtenidos en este estudio son similares a los obtenidos por otros autores. Así Beech y col. (1977), al administrar una dosis de 4.4. mg/kg, informan una C_máx de 16.8 µg/ml y un t_máx de 30 min y con una dosis de 1.7 mg/kg, comunican valores para C_máx de 10.2 y un t_máx de 1 hora. Hay que hacer notar que dicho estudio no tuvo propósitos farmacocinéticos y, por ende, las primeras muestras se tomaron recién a los 30 minutos. Knight (1975) usando una dosis de 1.3 mg/kg obtiene valores para C_máx de 2.4 µg/ml y un t_máx de 15 min; Brown y col. (1982), aplicando una dosis de 2.2. mg/kg en los músculos gluteales (musculus gluteus medius), obtienen valores de C_máx de 5.73 µg/ml y t_max de 1 hora. Estos valores difieren de nuestros resultados, hecho que podría ser explicado por una menor absorción desde ese sitio de inyección, tomando en cuenta que se ha descrito para penicilina G procaína una menor absorción en los músculos gluteales, que los músculos de la tabla del cuello (musculus serratus ventralis cervicis) (Firth y col., 1986), hecho que podría explicar tan distinto C_máx y t_máx. Sin embargo se ha demostrado, en el perro, que no existe diferencia en la biodisponibilidad, en distintos sitios de administración, de la gentamicina (Wilson y col., 1989), hecho que requiere su demostración en el equino.

Los valores de t_máx obtenidos en este estudio (t_máx 3 mg/kg = 42.36 ± 13.55 min y t_máx 6 mg/kg = 40.44 ± 12.63 min) están dentro del rango descrito por otros autores para otras especies (bovino: 45 min (Haddad y col., 1986); humano: 45-60 min (Winters y col., 1971); gato: 25.7 ± 6.8 min (Jernigan, 1988); conejo: 29.36 ± 15.28 min (Ogden y col., 1995)). Cabe destacar, además, que se describe para los aminoglucósidos una alta variabilidad de los principales parámetros farmacocinéticos entre diferentes estudios dentro de una misma especie (Brown y Riviere, 1991).

La biodisponibilidad total alcanzada en nuestro estudio, para la dosis de 3 mg/kg (F=101.48 ± 10%), se considera como aceptable, ya que corresponde a una absorción completa desde el sitio de inoculación. Sin embargo, llama la atención la disminución observada en la biodisponibilidad total de la dosis de 6 mg/kg, que sólo alcanzó un 93.98% ± 16%. Esto significa que alrededor de un 6% permaneció en el sitio de absorción, fenómeno que podría ser explicado por una irritación e inflamación del tejido, producto del volumen inyectado; la posterior formación de micronecrosis muscular retardaría o impediría una absorción completa del producto (Xia y col., 1983). Sin embargo, ambos valores de F no son estadísticamente significativos a la prueba de Student (prueba de t) de dos colas (p>0.05). Otros autores informan de una biodisponibilidad total en equinos de 87 ± 14%, valor que es parecido al encontrado en nuestro estudio (Haddad y col., 1985).

El volumen de distribución observado para ambas dosis (Vd 3 mg/kg = 0.26 ± 0.12 L/kg, Vd 6 mg/kg = 0.42 ± 0.15 L/kg; p = 0.0511) indica que la gentamicina permanece en el torrente sanguíneo y no difunde bien hacia el resto de los tejidos. Se sabe además que este parámetro, en los animales con una gran proporción de su peso dado por el tracto gastrointestinal, especialmente herbívoros, es más pequeño aún, ya que la gentamicina durante la distribución es excluida de este compartimiento, debido a su naturaleza polar (Brown y Riviere, 1991).

El Vd calculado para la dosis de 3 mg/kg es muy similar al VdArea (0.19 ± 0.06 L/kg) obtenido en un estudio anterior, con esos mismos animales (Zurich y col., 1995) tras la administración iv de 3 mg/kg. El Vd calculado para la dosis de 6 mg/kg fue marginalmente similar (p = 0.0511) a su par y también similar al Vd_Area (0.33 ± 0.07 L/kg) obtenido en el trabajo arriba mencionado para la dosis de 6 mg/kg.

El Cl_(Total) para la dosis de 3 y 6 mg/kg fue de 0.64 ± 0.35 ml/min/kg y de 1.06 ± 0.34 ml/min/kg, respectivamente. Los valores fueron significativamente distintos a la prueba de t (p = 0.042), esto, debido a los valores límites de ABC, utilizado para el cálculo de Cl_(Total). Llama la atención que los valores de Cl_(Total), obtenidos por nosotros en un trabajo anterior (Cl_(Total) 3 mg = 0.65 ± 0.45 ml/min/kg; Cl_(Total) 6 = 0.99 ± 0.55 ml/min/kg) (Zurich y col., 1995), son similares a los obtenidos en el presente estudio. Haddad y col. (1985) comunican un valor de Cl_(Total) de 1.27 ± 0.18 ml/min/kg; otros autores informan de valores que fluctúan entre 1.65 y 0.68 ml/min/kg (Riviere y col., 1983; Bowman y col., 1986). No podemos concluir que el cambio de dosis sea responsable de una mayor depuración de genta-micina desde el plasma, ya que ambos resultados se encuentran dentro del rango esperado para este antibiótico en la especie equina, rango que abarca múltiples dosis.

Los valores encontrados en la literatura de las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de gentamicina in vitro, para la mayoría de las bacterias patógenas en el equino, fluctúan entre 0.25 y 5 µg/ml (Pedersoli y col., 1980; Prescott y Baggot, 1991). Se acepta, en general, que concentraciones plasmáticas entre 1 y 12 µg/ml son terapéuticamente útiles (Brown y Riviere, 1991). A la luz de nuestros resultados podemos concluir que una dosis de 3 mg/kg cada 12 horas puede ser adecuada para mantener concentraciones séricas sobre 1 µg/ml. Nosotros sugerimos entonces dosis que fluctúan entre 2.2 y 3 mg/kg cada 12 horas aplicadas por vÌa intramuscular (musculus serratus ventralis cervicis) para cuadros sépticos en el equino de ubicación preferentemente en los órganos más irrigados y provocados por bacterias sensibles a gentamicina. Estas dosis se encuentran en adecuados rangos de seguridad para esta especie (Brown y Riviere, 1991)).

RESUMEN

Se estudian los niveles sanguíneos y la cinética de gentamicina administrada por vía intramuscular (musculus serratus ventralis), en dosis de 3 y 6 mg/kg de peso en 14 equinos. Mediante método microbiológico de cilindros en placa, utilizando Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) como microorganismo de ensayo, se determinaron las concentraciones en suero sanguíneo. Las muestras se tomaron a los 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 240, 360 y 720 minutos postadministración intravenosa del fármaco. Los resultados se ajustaron a un modelo monocompartimental con una constante de absorción (ka) de 5.14 ± 1.56 h^-1 y 5.48 ± 0.75 h^-1, vida media de eliminación (t^1/2_elim.) de 4.58 ± 0.31 h y 4.60 ± 0.92 h, volumen de distribución (Vd) 0.26 ± 0.13 L*kg^-1 y 0.42 ± 0.16 L*kg^-1 y un clearance total (Cl_(Total)) de 0.64 ± 0.35 ml*min^-1*kg^-1 y 1.06 ± 0.34 ml*min^-1*kg^-1 para dosis de 3 y 6 mg/kg, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta fue de 101.48 ± 10.49% y de 93.98 ± 19.48%, C_máx de 10.96 ± 6.20 µg/ml y 12.10 ± 8.78 µg/ml y t_máx de 42.36 ± 13.55 min y 40.44 ± 12.63 min para la dosis menor y mayor, respectivamente. Los resultados muestran que las concentraciones séricas sobre 1 µg/ml persisten más allá de las 12 horas en todos los animales tratados por vía intramuscular. Se concluye que la administración de dosis entre 2.5 y 3.0 mg/kg cada 12 horas son adecuadas para mantener concentraciones séricas de gentamicina, terapéuticamente útiles, en el equino.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen la gentil colaboración de la Unidad de Microbiología de la Facultad de Ciencias Veterinarias y Pecuarias de la Universidad de Chile, en la determinación de las concentraciones de gentamicina en suero. Además, se agradece la donación de los antibióticos a Laboratorio Chile S.A.

¹ Gentamicina Sulfato, Gentamicina Uso Veterinario. Solución 10%. Laboratorio Chile.

² r² = Raíz cuadrada |(suma de los cuadrados de las observaciones)-(suma de los cuadrados de las desviaciones) |/|suma de los cuadrados de las observaciones|.

Aceptado: 04.03.97.

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