El Hospital Santiago Apóstol de Vitoria es un hospital general público perteneciente a Osakidetza-Servicio Vasco de Salud y es el hospital de referencia para un área de 121.400 habitantes. En el período de 1993 a 2005 presentó una media de 260 camas instaladas y alrededor de 11.000 ingresos anuales. El SMI tiene 9 camas con una media anual de 600 ingresos y es una unidad de referencia de Álava para pacientes neurocríticos. En 2005, el SMI atendió a pacientes médicoquirúrgicos (66%), a pacientes coronarios (18%) y a pacientes neuroquirúrgicos (16%).

Los datos de consumo desde el año 1993 hasta el año 2005 se obtuvieron de las bases de datos del Servicio de Farmacia del hospital (AS/400 y SAP) y se transfirieron a una hoja de cálculo mediante la separación de consumos de los servicios medicoquirúrgicos (SMQ) y del SMI. Los principios activos se agruparon por familias. Los gramos y las unidades internacionales de los distintos antimicrobianos se convirtieron en número de dosis diarias definidas (DDD) y finalmente se expresaron, de acuerdo con la recomendación de la OMS para consumo hospitalario, como número de DDD por 100 estancias por día, es decir, el número de pacientes que se encuentra bajo tratamiento con determinado antibiótico por cada 100 estancias.

Se define estancia por día como el tiempo de permanencia medido en días de un paciente en régimen de hospitalización que ocupa una cama; este tiempo se calcula como la diferencia entre la fecha del alta y la fecha del ingreso. El número de estancias por día anuales asociado al hospital es la suma de las estancias por día asociadas a cada uno de los ingresos que han tenido lugar cada año. Los ingresos del hospital de día quirúrgico no generaron estancias (homogeneización de indicadores del sistema de información de atención especializada disponible en: http://www.osakidetza.net/docs/osaki/publicaciones/Gestion). El total de estancias anuales se obtuvo del sistema informático de la Unidad de Gestión Sanitaria. Los valores de la DDD se tomaron de las guías ATC/WHO vigentes en el período de estudio10. En aquellos fármacos para los que no se definió la DDD se utilizó la dosis que recomienda habitualmente la bibliografía. Los valores de DDD por 100 estancias por día se obtienen mediante la fórmula: [peso del fármaco (g) × 100] / [DDD (g) × estancias anuales].

En total, se estudiaron 58 antibióticos pertenecientes a 6 grupos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, aminoglucósidos, macrólidos con lincosaminas y quinolonas.

A partir del sistema informático del laboratorio de microbiología, se obtuvo la sensibilidad de los siguientes microorganismos: Escherichia coli (n=1.442), S. aureus (n=1.099), Pseudomonas aeruginosa (n=692), Enterococcus faecalis (n=451), Enterobacter (n=351), Bacteroides fragilis (n=345), Klebsiella spp. (n=278) y Proteus mirabilis (n=207). Sólo se incluyeron las cepas provenientes de muestras intrahospitalarias y se excluyeron las muestras provenientes de consultas externas y las correspondientes a hemocultivos, a urocultivos y a las de origen respiratorio de pacientes con menos de 48h de estancia en el hospital. Los datos de sensibilidad de los aislados hospitalarios se recogieron a partir de 1993, mientras que los datos del SMI se recogieron a partir de 1996.

Las pruebas de sensibilidad se realizaron por microdilución en placas de 96 pocillos a través del sistema automatizado Sensititre® (Trek Diagnostic Systems Ltd, Inglaterra). Los puntos de corte que utilizó este sistema están en concordancia con los puntos de corte que propuso el National Committee for Clinical Laboratory Standards y vigentes durante el período de estudio. Las cepas correspondientes a una categoría intermedia de sensibilidad se consideraron resistentes y el porcentaje de sensibilidad se calculó como el número de aislados sensibles dividido por el número total de aislados y multiplicado por 10011.

Para evitar duplicaciones se excluyó a los aislados obtenidos del mismo paciente con sensibilidad similar al aislado inicial (ausencia de diferencias mayores en el antibiograma) en el período posterior de 2 semanas11. Si el paciente permanece en el hospital, se excluyen los aislados sin diferencias mayores de sensibilidad. Se define diferencia mayor en el antibiograma en aislados consecutivos al cambio de fenotipo de sensibilidad a meticilina en S. aureus y a betalactámicos (combinaciones con inhibidores de betalactamasa, cefalosporinas de amplio espectro y carbapenémicos), quinolonas o aminoglucósidos en bacilos gramnegativos. Se realizaron los estudios de correlación sólo en aquellas series de sensibilidad para las que el porcentaje anual de sensibilidad fue mayor al 70% en alguno de los años durante el período de estudio (de acuerdo con los criterios que propusieron Friedrich et al)12 y que además eran candidatas a tener una tendencia significativa de acuerdo con su representación gráfica.

La evolución de las características del hospital así como la evolución de las series de consumo y de sensibilidad se analizaron mediante el test de tendencias no paramétrico de Spearman, que contrasta la existencia de tendencia significativa creciente o decreciente durante un período determinado, y su valor de p asociado se calculó mediante técnicas bootstrap. El análisis se acompañó del cálculo del porcentaje de crecimiento relativo global y del porcentaje de crecimiento medio anual obtenido mediante regresión lineal para estas variables.

Para analizar la influencia del consumo de antibióticos sobre la sensibilidad, se consideraron las series de consumo de antibióticos normalizadas (DDD por 100 estancias por día) y el porcentaje de sensibilidad para todas las posibles combinaciones de consumo y sensibilidades durante el período de 13 años. Para realizar los análisis, se utilizaron 2 métodos complementarios y en ambos casos se consideraron tanto las relaciones simples (RS) (consumo de un antibiótico y sensibilidad al mismo antibiótico) como las relaciones múltiples (RM) (consumo de un antibiótico y sensibilidad a otros antibióticos) para los diferentes microorganismos. El primer método consiste en calcular el coeficiente de correlación de Pearson (r) entre las series de los porcentajes de sensibilidad y las series de los porcentajes de consumo de antibióticos. De acuerdo con los criterios de Friedrich et al12, sólo aquellas relaciones en que el coeficiente de determinación (r2) fue superior o igual a 0,5 (r⩾0,7) y r negativo se seleccionaron para su posterior análisis. Además, aquellos modelos en los que los errores no estaban normalmente distribuidos debido a la presencia de autocorrelación serial se volvieron a reajustar, incluida la estructura de autocorrelación en los errores. Todos los modelos se ajustaron considerando que el consumo podía afectar a la sensibilidad con retardo 0 (lag=0), 1 año (lag=1) y 2 años (lag=2) de forma independiente. Se han considerado significativos los valores con p<0,05. Para el segundo método y sólo para aquellas relaciones seleccionadas se utilizaron los modelos de análisis de regresión PDL (polynomial distributed lag models ‘retardos de distribución polinómica’) (v. aplicación en Vlcek et al13) que permitieron distribuir en el tiempo el efecto de la variable de regresión (consumo de antibióticos) sobre la variable respuesta (sensibilidad). Además, se consideraron todos los retardos simultáneamente y se seleccionaron aquéllos en los que el efecto fue más significativo. Se consideraron significativos aquellos valores en los que p<0,2, dado que son más los parámetros por estimar cuando se incluyen varios retardos simultáneamente, por lo que la potencia disminuye respecto al modelo lineal. Los análisis estadísticos relativos al análisis de tendencias y las representaciones gráficas se realizaron en R versión 2.4.0., mientras que para el estudio de las relaciones entre el consumo y la sensibilidad se utilizaron los procedimientos GLM, AUTOREG y PDLREG del paquete estadístico SAS versión 9.1.

El número de ingresos, con media anual igual a 10.853 (desviación estándar [DE]: 1.092), ha aumentado en torno a un 33% (r=0,918; p<0,001), mientras que la estancia media, con una media anual de 6,7 días (DE: 0,82), ha presentado una reducción significativa (r=−0,885; p<0,001). El número de estancias, con media anual igual a 72.188 (DE: 2.238), no ha variado significativamente (r=0,05; p=0,9). Por el contrario, la estancia media del SMI, con una media anual de 5,26 días, ha aumentado en un 3,7% medio anual (r=0,806; p=0,003) y el número de ingresos, con media anual igual a 587 (DE: 72), no ha variado significativamente (r=−0,2; p=0,28). La actividad quirúrgica medida tanto mediante el número total de intervenciones, con una media anual de 7.761 (DE: 958), como mediante el número de intervenciones por cada 1.000 ingresos, con una media anual de 714,6 (DE: 37,6), ha aumentado de forma considerable (el incremento medio anual del número total de intervenciones quirúrgicas fue del 3,1% [r=0,951; p<0,001]). Se mantuvieron sin cambios considerables el índice del case-mix hospitalario (media de 1,434, DE: 0,08) y el porcentaje de pacientes que tomaban antimicrobianos (alrededor del 29% en los SMQ y alrededor del 54% en el SMI).

Las series de consumos para antibióticos individuales y por grupos en los SMQ se representan en la figura 1 y los correspondientes al SMI se representan en la figura 2. En el SMQ, el total de antimicrobianos consumidos aumentó en un 51% en el período estudiado ya que pasó de 41,5 a 64,4 DDD cada 100 estancias por día, con un incremento medio anual del 4%. Los betalactámicos fueron el grupo más consumido (entre el 53,5 y el 64% del total de antibióticos durante el período de estudio). Aumentó de forma significativa el consumo de combinaciones de betalactámicos con inhibidores de betalactamasas (sobre todo piperacilina con tazobactam), cloxacilina, cefalosporinas de primera generación, cefalosporinas de tercera generación, cefepima, carbapenémicos, aminoglucósidos, glucopéptidos y quinolonas. Las quinolonas son las que presentaron la mayor pendiente (21,2 DDD/100 estancias por día en 2005 con un incremento medio anual del 185%) seguidas por piperacilina con tazobactam, cefepima, carbapenémicos, glucopéptidos, cefalosporinas de tercera generación y cloxacilina. Por el contrario, disminuyó de forma significativa el consumo de cefalosporinas de segunda generación, cotrimoxazol, macrólidos con lincosaminas, fosfomicina, tetraciclinas y penicilina G.

Figura 1.

Consumo de antimicrobianos en los servicios medicoquirúrgicos.

(0,31MB).

Figura 2.

Consumo de antimicrobianos en el servicio de medicina intensiva.

(0,3MB).

Por su parte, el incremento en el consumo total de antibióticos en SMI (189 DDD/100 estancias por día en 2005 y un incremento medio anual del 3,6%) no fue tan marcado como en los SMQ e incluso hubo cierta estabilidad en gran parte de los antibióticos analizados. La mayor pendiente de consumo correspondió a piperacilina con tazobactam, con un incremento medio anual del 17,6%.

Los resultados de los análisis de tendencias revelan las siguientes tendencias significativas según el test de tendencias no paramétrico de Spearman: a) disminución significativa de los porcentajes de sensibilidad, a un ritmo de alrededor de un 2% anual, a ciprofloxacino en S. aureus, P. aeruginosa (del 86 al 67%) y E. coli (del 94 al 78%); b) disminución de un 1% anual a cloxacilina en S. aureus (del 92 al 82%), amoxicilina con ácido clavulánico en E. coli (del 92 al 83%), ceftazidima e imipenem en P. aeruginosa (del 97 al 90% y del 94 al 88%, respectivamente), y c) disminución de un 0,5% anual a cefalosporinas de tercera generación en E. coli. En el SMI sólo se observó una reducción de un 2% anual de la sensibilidad a tobramicina en P. aeruginosa (del 100 al 68%) y a amoxicilina con ácido clavulánico en E. coli (del 90 al 82%).

Se analizaron 431 relaciones consumo-sensibilidad, de las que 264 (61%) se refirieron a series en los SMQ y las 167 (39%) restantes se refirieron al SMI. En los SMQ, se obtuvieron 11 RS y 64 RM que cumplieron los criterios de inclusión de acuerdo con los diferentes retardos de tiempo. En cambio, en el SMI se obtuvo una única RS y 14 RM.

Por tipo de relación, sólo el 4,4% de las RS estudiadas (12 de 273 relaciones) y el 49,3% de las RM estudiadas (78 de 158 relaciones) presentaban r2 mayor o igual que 0,5 (r⩾0,7) y r negativo.

Los resultados de los métodos de regresión lineal simple con errores autocorrelados que mostraron relación significativa entre consumo y sensibilidad, según localización (SMQ o SMI) y microorganismo, se muestran en la tabla 1. En esta tabla se recogen las estimaciones de la pendiente del modelo para los retardos lag=0 años, lag=1 año y lag=2 años. Se puede observar que para la mayoría de las relaciones hubo significación estadística en los 3 retardos analizados en los SMQ. Asimismo, se presentan en esta tabla las estimaciones y los valores p para el retardo que parece más significativo con los modelos PDL ajustados. Entre las RS cabe destacar que el aumento del consumo de ciprofloxacino en una DDD/100 estancias por día parece disminuir la sensibilidad al mismo antibiótico en un 2% para S. aureus, P. aeruginosa y E. coli en los 3 retardos. Asimismo, el consumo de cefalosporinas de tercera generación afecta de forma tardía a la sensibilidad de cefotaxima en E. coli y se asocia a la disminución del 4,5% a los 2 años. Entre las RM, en P. aeruginosa el consumo de imipenem y de cefalosporinas de tercera generación repercute de forma inmediata en la sensibilidad a ciprofloxacino, así como el consumo de esta quinolona incide en la sensibilidad a imipenem y a ceftazidima en los 3 retardos. En E. coli, el consumo de ciprofloxacino y de piperacilina con tazobactam se asocia a la disminución de sensibilidad a cefalosporinas de tercera generación y a amoxicilina con ácido clavulánico en los 3 retardos.

En el SMI, las relaciones son menos significativas y únicamente el consumo de piperacilina con tazobactam se asocia a la disminución del 1,9% de la sensibilidad a amoxicilina con ácido clavulánico en los 3 retardos para E. coli.

Respecto a los retardos más significativos con los modelos PDL, en el ámbito de los SMQ la repercusión del consumo de imipenem y de cefalosporinas de tercera generación sobre la disminución de la sensibilidad a ciprofloxacino en P. aeruginosa (con una estimación aproximada del 13 y el 7%, respectivamente) aparece en el mismo año. De igual manera en E. coli la influencia del consumo de piperacilina con tazobactam sobre la disminución de la sensibilidad a cefalosporinas de tercera generación (en torno a un 2%) y a amoxicilina con ácido clavulánico (4%) se aprecia de forma inmediata. Por el contrario, el consumo de ciprofloxacino, amoxicilina con ácido clavulánico y ceftazidima repercute sobre la sensibilidad con 1 año de demora. Así, en E. coli el consumo de ciprofloxacino tiende a disminuir la sensibilidad a cefotaxima y a amoxicilina con ácido clavulánico en un 1% al año siguiente y el consumo de ceftazidima parece disminuir la sensibilidad a piperacilina con tazobactam en un 5,8% a los 2 años.

En el ámbito del SMI, se sigue observando la tendencia del resto del hospital en cuanto a la influencia inmediata del consumo de piperacilina con tazobactam sobre la sensibilidad de amoxicilina con ácido clavulánico en E. coli. Una repercusión más lenta se observa en el resto de las relaciones, 1 año de demora en el caso del consumo de aminoglucósidos y la sensibilidad a tobramicina en P. aeruginosa y a ceftazidima en E. coli. Esta demora llega a 2 años en S. aureus, entre el consumo de macrólidos-lincosaminas y la sensibilidad a cloxacilina y clindamicina (en torno al 1,5%) y entre el consumo de betalactámicos y la sensibilidad a piperacilina con tazobactam en E. coli.