Efecto cardioprotector del metropolol en la reperfusión coronaria: analisis del miocardio isquémico en riesgo mediante resonancia magnética cardiaca

Abstract

[spa] El tamaño final del infarto es un predictor importante de eventos clínicos posteriores. Aunque el tiempo de isquemia se ha mostrado como el mayor determinante para aumentar el miocardio salvado, hay interés en buscar otras terapias que ayuden a reducir el tamaño del infarto (cardioprotección) y que limiten el daño por reperfusión. Los betabloqueantes han demostrado eficacia clínica cuando se administran en las primeras hora del infarto, y así queda reflejado en las guías como indicación de clase IA pero hay controversia de cuando y como administrarlos. La resonancia magnética cardiaca (RMC) puede estudiar de manera precisa el área miocárdica en riesgo (con secuencias de edema, potenciadas en T2) y el tamaño del infarto (secuencia de realce tardío) pudiendo cuantificar el miocardio salvado (área miocárdica en riesgo descrita como edema menos tamaño final del infarto). Nuestra hipótesis de trabajo fue que el betabloqueante endovenoso metoprolol administrado precozmente en la fase aguda del infarto de miocardio puede reducir el miocardio salvado. Y los objetivos de esta tesis fueron: 1) Analizar el beneficio de la administración temprana del betabloqueante (metoprolol) endovenoso sobre el miocardio en riesgo en un modelo porcino de infarto agudo de miocardio mediante RMC. 2) Ver si este posible efecto cardioprotector también se observa cuando se administra el metoprolol vía oral tras la reperfusión coronaria y evaluar los posibles mecanismos que están involucrados en este efecto. Metodología: En un modelo porcino de infarto agudo de miocardio en 10 animales se randomizó a metoprolol endovenoso durante la oclusión coronaria o placebo. Se analizó la función global del ventrículo izquierdo, la extensión del miocardio en riesgo y la necrosis miocárdica a los 4 y 22 días mediante RMC. En un segundo tiempo, con el mismo modelo animal de infarto se randomizó una muestra de 30 cerdos a metoprolol endovenoso pre-reperfusión (estrategia precoz), post-reperfusión vía oral (estrategia diferida) o placebo. Se analizaron marcadores del daño por reperfusión como la infiltración de neutrófilos, la apoptosis miocárdica mediante expresión de la proteína caspasa-3 activada y la fosforilación de la quinasa-AKT. Resultados: En el grupo tratado con metoprolol endovenoso pre-reperfusión se observó, comparando con el grupo control, un aumento del miocardio salvado y una recuperación mejor de la función ventricular a las 3 semanas. Además la administración de metoprolol endovenoso pre-reperfusión se asoció a mayores efectos cardioprotectores sugiriendo una disminución en el daño miocárdico por reperfusión.

[eng] The final infarct size is an important predictor of subsequent clinical events. Although ischemic time has proven to be the major determinant for increasing myocardial salvage, there is interest in seeking other therapies that help reduce infarct size (cardioprotection) and limit reperfusion injury. Beta-blockers have demonstrated clinical efficacy when administered in the first hour of infarction, and this is reflected in the guidelines as an indication of class IA. However, there is still controversy about when and how to prescribe them. Cardiac magnetic resonance imaging (CMR) can accurately study the myocardial area at risk (T2-weighted sequences for myocardial edema) and infarct size (late enhancement sequence). Therefore CMR can quantify the salvaged infarction (defined as the difference between myocardial area at risk size and infarct size). Our hypothesis was that the beta-blocker metoprolol intravenous administered early in the acute phase of myocardial infarction may reduce myocardial salvaged. A) Objectives of this thesis were: 1) Analyze the benefit of early administration of beta-blocker (metoprolol) intravenous on the myocardium at risk in a porcine model of acute myocardial infarction by CMR. 2) Test if this potential cardioprotective effect is also observed when oral metoprolol was administered after coronary reperfusion and evaluate the possible mechanisms involved in this effect. B) Methodology: In a porcine model of acute myocardial infarction 10 animals were randomized to intravenous metoprolol during coronary occlusion or placebo. We analyzed the global left ventricular function, the extent of myocardium at risk and myocardial necrosis at 4 and 22 days by CMR. In a second time, with the same animal model of infarction 30 pigs were randomized to intravenous metoprolol pre-reperfusion (early strategy), post-reperfusion orally (deferred strategy) or placebo. We analyzed markers of reperfusion injury as neutrophil infiltration, myocardial apoptosis by expression of activated caspase-3 protein phosphorylation and kinase-AKT. C) Results: In the group treated with intravenous metoprolol pre-reperfusion was observed, compared with the control group, increased myocardial salvage and a better recovery of left ventricular function at 3 weeks. Besides, intravenous administration of metoprolol pre-reperfusion was associated with higher cardioprotective effects suggesting a decrease in myocardial reperfusion injury.