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Fibrosis quística del adulto. Correlación genotipo-fenotipo pulmonar

  • Autores: Fernando Alfredo Mata Avalos
  • Directores de la Tesis: Ferran Morell Brotad, Javier de Gracia Roldán
  • Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2007
  • Idioma: español
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  • Resumen
    • La Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica recesiva, más frecuente en la raza caucásica. Es ocasionada por la mutación de un gen localizado en el brazo largo del cromosoma siete. Este gen codifica una proteína de 1480 aminoácidos que actúa como un canal de cloro dependiente de ATP y AMPc llamado Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística (RTFQ).

      Hasta la fecha se han descubierto más de 1.400 mutaciones y 200 variables y polimorfismos diferentes causantes de la enfermedad, y su prevalencia varía ampliamente de acuerdo al grupo étnico y el área geográfica que se estudie.

      Los pacientes con cuadro clásicos de la enfermedad suelen desarrollar, desde los primeros meses de vida, manifestaciones clínicas digestivas y/o respiratorias de la enfermedad. Además, existe un grupo de pacientes que pueden cursar con manifestaciones clínicas leves o atípicas de la enfermedad durante los primeros años de la vida y que son diagnosticados en la edad adulta.

      La gran diversidad tanto en el genotipo como en el fenotipo ha sido ampliamente investigada con el fin de tratar de correlacionar el genotipo con la variabilidad de las manifestaciones clínicas. En este sentido, se ha demostrado una correlación estrecha entre el genotipo y la insuficiencia pancreática (IP) y con la ausencia bilateral de conductos deferentes (ABCD). Sin embargo, la correlación entre el genotipo y la gravedad de la enfermedad pulmonar no ha podido ser plenamente demostrada.

      Pacientes y métodos. Se realizó un estudio prospectivo en una cohorte de pacientes adultos con fibrosis quística, en quienes fue posible el diagnóstico de dos mutaciones del RTFQ. Los pacientes fueron clasificados en base a la clase de mutaciones del RTFQ que presentaban de acuerdo con el tipo de disfunción molecular ocasionado por las mutaciones. Posteriormente los pacientes fueron divididos en dos grupos en base a la presencia o no del RTFQ en la superficie celular, de acuerdo con la clase mutaciones del RTFQ en ambos cromosomas (I-II/I-II, I-II/III-V). Se analizaron y compararon las características demográficas, así como los valores espirométricos, progresión de la función pulmonar, probabilidad de supervivencia y riesgo de desarrollar una enfermedad pulmonar moderada-grave y su relación con la presencia o no de insuficiencia pancreática.

      Resultados. Se incluyeron 74 pacientes en el estudio. Los pacientes con genotipo I-II/I-II presentaron menores valores espirométricos actuales (p<0.001), mayor progresión de la enfermedad pulmonar (P < 0.04), mayor proporción de pacientes con enfermedad pulmonar terminal (P < 0.001), mayor riesgo de sufrir una enfermedad pulmonar moderada-grave [OR = 7.12 (1.3-40.5)], siendo este riesgo independiente de la presencia o no de insuficiencia pancreática y una menor probabilidad de supervivencia que los pacientes con genotipo I-II/III, I-II/IV y I-II/V (p<0.001).

      Conclusión. La FQ es una enfermedad también de diagnóstico en la edad adulta. Existe una diferencia en la prevalencia de las mutaciones del RTFQ entre pacientes con diagnostico en la edad adulta con respecto a los que se diagnostican en la infancia.

      Los pacientes con diagnostico de FQ en la edad adulta presentaron una menor incidencia de manifestaciones digestivas, insuficiencia pancreática, diabetes mellitus y de enfermedad hepática crónica. Además, presentaron una mejor función pulmonar medida por espirometría y menor incidencia de muerte por enfermedad pulmonar terminal y transplante pulmonar. La prueba del sudor puede ser negativa o indeterminada en los pacientes con diagnostico de FQ en la edad adulta y el pronóstico más favorable. La presencia de mutaciones de las clases I o II en ambos cromosomas esta asociada con una enfermedad pulmonar más grave, una progresión más rápida de la enfermedad pulmonar y una menor probabilidad de supervivencia.

      Cystic fibrosis (CF) is the most common recessively-inherited disease in white people, occurring in approximately 1 in 5,532 live births in our area. Cystic fibrosis is caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene which encodes a protein expressed in the apical membrane of exocrine epithelial cells. Since the CFTR was cloned in 1989, over 1,000 mutations and 200 sequence variations in this gene have been identified so far.

      The CFTR functions principally as a cAMP-induced chloride channel and appear capable of regulating other ion channels. Mutations in the CFTR gene cause inspissated secretions leading to disease in the affected organs. With reference to chloride transport dysfunction, the CFTR mutations can be grouped into five classes: (I) CFTR not synthesised, (II) defective processing, (III) defective regulation, (IV) defective conductance, (V) partially defective production or processing. This classification makes it possible to predict the likely effect of a known mutation on the CFTR function, although the effect of a given mutation on cell function may not be known in full. While the CFTR protein does not reach the epithelial cell surface in presence of class I and II mutation, it is present on the cellular surface in class III, IV or V CFTR mutations, and a certain residual function could be found. This genotypic variation provides a rationale for phenotypic effects of the CFTR mutations.

      The relationship between genotype with congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD) and pancreatic insufficiency (PI) has been established in several publications. In them, it was pointed out that the pair of CFTR mutations is closely linked to the development of CBAVD and PI. However, attempts to link mutations in CFTR to severity of lung disease have not been successfully demonstrated.

      Methods. A prospective cohort of adult CF patients, in whom it was possible to detect two CFTR mutations, was analysed. Patients were classified according to the CFTR mutation classes. Then, patients were grouped based on the CFTR molecular position on the epithelial cell surface and the type of molecular dysfunction (I-II/I-II, I-II/III, I-II/IV, I-II/V, I-II/III-V). The demographic characteristics as well as the spirometric values, the progression of lung disease, the probability of survival and the clinical characteristics were analysed and compared.

      Findings. Seventy four patients, in whom two CFTR mutations were detected, were included in the study. Patients with genotype I-II/I-II had significantly lower current FVC and FEV1 predicted values than patients with genotype I-II/III, I-II/IV and I-II/V. Moreover, the progression of lung disease (p<0?04), the proportion of patients with end-stage lung disease (p=0?001) and the risk of suffering from moderate-severe lung disease in univariate and multivariate analysis were higher and the probability of survival was lower among patients with genotype I-II/I-II.

      Interpretation. CF can also be diagnosed in adult age. Those patients diagnosed in adulthood have less digestive affectations, better lung function and different genetic mutations. Sweat test can be negative or indeterminate. Moreover, they had a higher mean age and higher weight, less incidence of initial digestive abnormalities, pancreatic insufficiency, malnutrition, hepatic disease, chronic bronchial colonization of Pseudomonas aeruginosa, hospitalizations, lung transplantation and deaths due to CF. On the contrary, these patients had a higher incidence of pancreatitis, allergic bronchopulmanary aspergillosis at diagnosis and better respiratory function test parameters. There is a correlation between genotype and progression of lung disease. Patients with class I or II mutation on both chromosomes are associated with worse respiratory disease and lower probability of survival.


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