Papel del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de la senescencia en el desarrollo del adenocarcinoma ductal de páncreas inducido por oncogenes K-Ras

• Autores: Carolina Navas Cuerva
• Directores de la Tesis: Mariano Barbacid Montalbán (dir. tes.), Carmen Guerra González (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Piero Crespo (presid.), Pilar Santisteban (secret.), Matias Antonio Ávila Zaragozá (voc.), Ana Clara Carrera Ramírez (voc.), Erwin F. Wagner (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
  • Ciencias médicas
    • Medicina preventiva
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las células acinares de ratones que expresan el oncogén K-RasG12V desde estadios embrionarios E16.5 son capaces de transformarse y dan lugar a lesiones PanIN. Las lesiones PanIN de bajo grado expresan marcadores típicos de senescencia (p16 y SABG). Esto implica que no progresen a estadíos más agresivos. Además, la expression de marcadores de senescencia correlacionan inversamente con el marcador de proliferación celular (Ki67). Por el contario, las células acinares de animales adultos son resistentes a la transformación por el oncogén K-RasG12V incluso, en ausencia de supresores tumorales como p16Ink4a/p19Arf o p53.

    Para que las células acinares de animales adultos se transformen por el oncogén K-RasG12V y den lugar a lesiones PanIN es necesaria la presencia de la pancreatitis crónica. La pancreatitis contribuye a la progression de las lesiones, ya que, es capaz de superar la barrera de senescencia presente en las lesiones PanIN de bajo grado. Pero esto es un proceso reversible ya que, la atenuación de la inflamación, que induce la pancreatitis acelera la reparación del tejido y reduce la progression de las lesiones PanIN. Lo mismo ocurre en pacientes. Las lesiones PanIN presentes en pacientes con pancreatitis crónica, que han recibido tratamiento antiinflamatorio, expresan marcadores de senescencia. Sugiriendo por tanto, que el tratamiento antiinflamatorio en este tipo de pacientes reduce el riesgo para el desarrollo de tumores de páncreas.

    Las mutaciones de EGFR y K-Ras son mutuamente excluyentes en NSCLC (Tumor de Pulmón de Células No Pequeñas) sugiriendo que ambas podrían señalizar a través de la misma vía. Sin embargo, la eliminación genetica de Egfr en células acinares previene el desarrollo de lesiones PanIN y PDAC inducidas por la expression del oncogén K-RasG12V. Nuestros resultados demuestran que Egfr es esencial para la transdiferenciación acino-ductal inducidos por la expression del oncogén K-RasG12V en células acinares. Además, en células acinares adultas que expresan el oncogén K-RasG12V en el contexto de la pancreatitis la expresión de Egfr es también esencial para el desarrollo de lesiones PanIN y tumores de pánncreas. Incluso en ausencia de p16Ink4a/p19Arf. Sólo la pérdida de p53 hace que los tumores inducidos por la presencia del oncogén K-RasG12Vsean independientes de Egfr, sin embargo existe un retraso en la aparición de tumores incrementandose por tanto la media de supervivencia de los ratones.

    Estudios in vitro con líneas celulares procedentes de explantes tumorales de ratón en los que se ha delecionado p53 y Egfr nos indican que la inhibición combinada de las vías de PI3K y STAT3 disminuye considerablemente la tasa de proliferación. Estos resultados sugieren que es necesario la inhibición de al menos 4 vías de señalización diferentes para que el tratamiento de los tumores de pancreas sea efectivo.