Resumen de Caracterización neuropatológica del hipocampo del modelo transgénico murino PS1(M146L) x APP(751SL) de la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer, principal causa de demencia en el mundo, es un desorden neurodegenerativo progresivo que afecta predominantemente a partir de los 65 años y cuya neuropatología clásica incluye la deposición extracelular de beta-amiloide (Abeta), aparición de ovillos neurofibrilares intracelulares, degeneración sináptica y muerte neuronal. La alta incidencia de esta patología en individuos de edad avanzada convierten a esta enfermedad en uno de los problemas socio-sanitarios más importantes de nuestra época. Sin embargo, la etiología de esta enfermedad no es conocida y hasta la fecha coexiste ningún tratamiento farmacológico efectivo, debido principalmente por la ausencia de buenos modelos animales y marcadores moleculares de esta patología que permitan el desarrollo de fármacos específicos para combatir, al menos sintomatológicamente, los efectos de esta devastadora enfermedad. El objetivo central de este trabajo es la caracterización, a nivel celular y molecular, de los cambios patológicos que ocurren en el hipocampo del modelo transgénico PS1(M146L)xAPP(751SL) desde los 2 a los 18 meses de edad. Se ha analizado mediante inmunocitoquímica, técnicas estereológicas y RT-PCR cuantitativa de muestras microdiseccionadas por láser, la expresión intra/extracelular de las distintas formas de Abeta y su relación con la vulnerabilidad neuronal. Los resultado obtenidos indican que: 1) existen depósitos de Abeta desde edades muy tempranas (3-4 meses), aumentando progresivamente con la edad. Sin embargo, y a pesar de la abundante presencia de placas, durante el primer año de vida sólo se detecta muerte neuronal en determinadas poblaciones de interneuronas, y no existe pérdida significativa de células principales hasta los 18 meses. Estos datos indican, por un lado, que las placas no tienen un efecto tóxico directo sobre las neuronas, además que deben existir mecanismos endógenos de protección que limtan la neurodegeneración en este modelo durante el primer año de vida. 2) existe una pérdida significativa (60%) de la población de interneuronas que expresa los neuropéptidos SOM y NPY desde los 6 meses de edad. Esta pérdida neuronal, descrita también en pacientes de Alzheimer, y en el proceso normal de envejecimiento, podría implicar una reducción en la plasticidad sináptica de las células principales y determinar, al menos en parte, los déficits de memoria/aprendizaje observados en fases tempranas de la enfermedad. Por lo tanto, los neuropéptidos SOM y NPY podrían ser utilizados como biomarcadores de las fases iniciales de la enfermedad y en la determinación de la eficacia de fármacos potenciales contra esta patología; 3) existe una reducción significativa (30%) de la población interneuronal que expresa calretinina desde los 4-6 meses de edad, que podría tener consecuencias funcionales graves en el mantenimiento y sincronización de los procesos de memoria y aprendizaje; 4) las interneuronal que expresan parvalbúmina son las menos sensibles al proceso neurodegenerativo en este modelo animal, de tal forma que la inhibición perisomática y/o del segmento inicial del axón de las células principales no se ve afectada con la edad; 5) existe pérdida de neuronas principales sólo a edades avanzadas (18 meses), a pesar de que existe Abeta oligomérico intracelular desde edades muy tempranas; 6) existe una alteración de la neurogénesis en el giro dentado a los 6 meses afectando negativamente a la proliferación neuronal mientras que existe un aumento de la proliferación glial (astroglia y microglia); 7) existe una respuesta inflamatoria desde los 4 meses coincidente con los depósitos de Abeta. La activación glial podría tener un efecto neuroprotector en estadios tempranos explicando la escasa muerte neuronal que tiene lugar durante este período, mientras que a edades avanzadas (12-18 meses) las células gliales desempeñarían un papel perjudicial produciendo factores citotóxicos responsables de la muerte de neuronas piramidales. Finalmente, este modelo PS1xAPP podría ser una valiosa herramienta para determinar la eficacia de tratamientos farmacológicos tempranos contra la enfermedad de Alzheimer.
