The Role of SMYD2 during human embryonic stem cells differentiation

Abstract

Embryonic stem (ES) cells are able to differentiate into any cell type, a property called pluripotency, and have unlimited potential for self-renewal. Although the molecular mechanisms responsible for maintaining self-renewal and pluripotency in ES cells are not well known, recent studies have demonstrated the importance of epigenetic mechanisms in maintaining these processes. Histone modifying enzymes play decisive roles in differentiation and development. This study describes that SMYD2 (SET and MYND domain containing protein 2), a histone lysine methyltransferase, is induced during human ES cells differentiation and it is preferentially expressed in somatic cells versus pluripotent cells. Gain and loss-of-function experiments have shown that knockdown of SMYD2 in human ES cells promotes the induction of endodermal markers during differentiation, while overexpression has opposite effects. In vivo experiments in zebrafish revealed that knockdown of smyd2a (a homologue gene of human SMYD2) causes developmental delays and aberrant tail formation. The phenotype of smyd2a-morphant embryos correlates with a low expression of ntl and over induction Nodal-related genes during gastrulation. Finally, SMYD2 is shown to stimulate the activation of BMP signaling pathway and promotes the induction of BMP2-target genes in human ES cells. Overall, these findings suggest that SMYD2 plays a critical role at early stages during development and in human ES cells differentiation.

Les cèl·lules mare embrionàries (ES) són capaces de diferenciar-se a qualsevol tipus cel·lular, una propietat coneguda amb el nom de pluripotència, i presenten un potencial il·limitat d’auto-renovació. Tot i que els mecanismes moleculars responsables per al manteniment de la pluripotència i l’auto-renovació en ES encara no es coneixen bé, estudis recents han demostrat la importància dels mecanismes epigenètics en mantenir aquests processos. Els enzims modificadors d´histones juguen un paper decisiu durant la diferenciació i el desenvolupament. Aquest estudi descriu que SMYD2 (SET and MYND domain containing protein 2), una metiltransferasa d’histones, s’indueix durant la diferenciació de cèl·lules ES i s’expressa preferentment en cèl·lules somàtiques envers cèl·lules pluripotents. Experiments de guany i pèrdua de funció mostren que el noqueig de SMYD2 en cèl•lules ES humanes promou la inducció de marcadors d’endoderm durant la diferenciació, mentre que la sobre-expressió té efectes oposats. Experiments in vivo en el peix zebra van revelar que el noqueig de smyd2a (un gen homòleg de SMYD2 humà) causa retard en el desenvolupament i formació aberrant de la cua. El fenotip dels embrions absents de smyd2a es correlaciona amb una baixa expressió de ntl i una sobre-inducció dels gens relatius a Nodal durant la gastrulació. Finalment, SMYD2 estimula l’activació de la via de senyalització BMP i promou la inducció dels gens diana de BMP2 en cèl·lules ES humanes. En general, aquests descobriments suggereixen que SMYD2 juga un paper important durant els estadis primerencs en el desenvolupament embrionari i durant la diferenciació de cèl·lules ES humanes.

Programa de doctorat en Biomedicina