Caracterización de miR-127 como nuevo mediador de la fibrosis renal
Author
Martin Gómez, LauraEntity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
2017-10-20Subjects
Riñones - Enfermedades; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 20-10-2017Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 20-04-2019
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Está establecido que una gran parte de los pacientes que superan un Fracaso Renal Agudo (FRA) terminan por desarrollar Enfermedad Renal Crónica (ERC) a largo plazo. En relación con esta progresión, no hay disponibles en clínica biomarcadores cuantificables y precisos, que permitan hacer un seguimiento de estos pacientes y detectar en estadíos tempranos la ERC. De hecho y debido a la ausencia de biomarcadores, estos pacientes no han sido considerados de riesgo y normalmente no son sometidos a seguimiento exhaustivo.
Este trabajo se basa en resultados previos de nuestro grupo que ha identificado y patentado una combinación de miRNAs con capacidad diagnóstica de FRA en sueros de pacientes. Algunos de estos miRNAs permanecían alterados tras la resolución de FRA y por tanto valoramos su papel en el desarrollo de daño crónico, proponiendo como objetivo final identificar y validar miR- 127, uno de los miRNAs que permanecen alterados, como un nuevo biomarcador pronóstico, diagnóstico e incluso como una nueva opción terapéutica de ERC. Para ello se han usado modelos experimentales in vitro (células epiteliales tubulares humanas y fibroblastos de rata), el modelo murino de Obstrucción Ureteral Unilateral (OUU) y biopsias y muestras de suero de pacientes con ERC establecida en distintos estadios.
El principal estímulo fibrótico descrito es TGF-β, que a través de la cascada de señalización TGF-β/ Smad promueve la supervivencia y proliferación de fibroblastos, induce transición epitelio-mesénquima (TEM) de las células epiteliales, y permite el depósito y remodelado de la matriz extracelular (MEC), mediante la modulación de metaloproteinasas. Por ello, hemos utilizado en este trabajo un modelo de células epiteliales HK-2 tratadas con TGF-β.
Como características fundamentales de la disfunción epitelial que contribuye a la fibrosis del riñón, observamos en células epiteliales tubulares proximales: pérdida de expresión de E-Cadherina, incremento de la expresión de α-SMA, depósito de matriz extracelular como colágeno I y activación de metaloproteinasas (MMP- 9 y 13). Todo ello es determinado en cultivos celulares de HK-2 tratados con TGF-β. En los fibroblastos estudiamos la implicación de este miRNA en su activación y proliferación. Para estudiar el papel del miR-127-3p en este contexto, se modula in vitro, mediante la transfección de pre-miRs y anti-miRs.
Además, se determinan los niveles de los miRNAs de la combinación en el suero de pacientes, mediante qRT-PCR y se establecen correlaciones estadísticas con los datos clínicos de los mismos.
Todo lo mencionado previamente, nos lleva a caracterizar miR-127-3p como mediador de fibrosis renal y a proponerlo como biomarcador de ERC.
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