Study of impact of reduced Sox4 expression levels in homeostasis, cancer and ageing

• Autores: Miguel Foronda Alvaro
• Directores de la Tesis: María Antonia Blasco Marhuenda (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2014
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Manuel Cuezva Marcos (presid.), Elena Bogónez Peláez (secret.), Mirna Pérez Moreno (voc.), Miguel Manzanares Fourcade (voc.), Purificación Muñoz Moruno (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Carcinogénesis
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Sox4 es un factor de transcripción perteneciente a la clase SoxC (que engloba a Sox4, Sox11 y Sox12), dentro de la superfamilia de proteínas relacionadas con Sry con dominios tipo HMG.

    La expresión de Sox4 es máxima durante el desarrollo embrionario en la cresta neural y el mesénquima, donde regula la diferenciación y desarrollo de precursores neuronales y mesenquimales. Así mismo, también se ha detectado expresión de Sox4 en otros tejidos como timo, bazo, páncreas y folículos pilosos.

    Durante la embriogénesis, Sox4 está implicado en un vasto panel de procesos que incluyen maduración de linfocitos B y T, modulación de la diferenciación mieloide, desarrollo de islotes pancreáticos y osteoblastos, y adecuada formación del canal auriculoventricular. Ratones deficientes en la expresión de Sox4 presentan letalidad embrionaria debido a profundas malformaciones cardíacas, que cursan con defectos en hematopoyesis y en la formación de islotes pancreáticos.

    En adultos la expresión de Sox4 se restringe a unos pocos tejidos como la médula ósea, sistema reproductivo femenino, criptas intestinales, islotes pancreáticos y folículos pilosos activados. Dichas constricciones son sugestivas de una fuerte regulación que asegure una adecuada homeostasis tisular; de hecho, la desregulación de la expresión de Sox4 en adultos se encuentra asociada a transformación celular.

    Sox4 puede actuar como un potente oncogén que promueve la supervivencia de células transformadas y favorece el crecimiento independiente de anclaje a substrato. La expresión elevada de Sox4 está estrechamente asociada a leukemogenesis, inhibición de la apoptosis y aumento de la viabilidad celular. Además, el aumento de la expresión de Sox4 se asocia frecuentemente a la adquisición de un fenotipo invasivo dado a que es capaz de promover el programa transcripcional asociado a la EMT, y por lo tanto a menudo se asocial a la colonización metastática de tejidos distantes.

    Para estudiar Sox4 en adultos, hemos generado ratones con niveles reducidos de Sox4 en todo el organismo. Dichos ratones muestran un panel de enfermedades asociadas al envejecimiento y resistencia frente al cáncer espontáneo, indicando un papel para Sox4 en el mantenimiento de la homeostasis tisular y en tumorogénesis. Para estudiar en detalle el papel de Sox4 en células madre adultas, hemos delecionado Sox4 de forma condicional en epitelio estratificado (ratones Sox4cKO). Estos ratones muestran mayor quiescencia en las células madre de la piel junto a una mayor acumulación de daño en el DNA y resistencia a carcinogénesis química. Dichos fenotipos correlacionan con una regulación negativa de genes implicados en ciclo celular, reparación de daño en el DNA y diferenciación de células madre de la piel. Estos resultados resaltan la importancia de Sox4 en la homeostasis tisular adulta y cáncer.