Rev Méd Chile 2003; 131: 419-426

 

Intolerancia a la glucosa en niños obesos: comunicación preliminar* Salesa Barja Y1, M Isabel Hodgson B1, Ana M Acosta B2a, Antonio Arteaga Ll2. Glucose intolerance in obese children

 

 

 

 

 

Background: Glucose intolerance (GI) is preceded by a prolonged period of Insulin Resistance (IR) and is an advanced stage towards the development of Type 2 Diabetes Mellitus (NIDDM), whose incidence is increasing in the pediatric population, along with obesity. Aim: To describe clinical and metabolic characteristics of obese children according to their glucose tolerance. Patients and Methods: We studied 52 obese children, aged 8 to 17 years, with a body mass index z-score of 4.7±1.6. An oral glucose tolerance test with insulin measurements in the basal period and at 30 minutes, was done. IR was estimated through the Homeostasis Model Assessment index (HOMA) and insulin secretion through the Insulinogenic Index. Results: Six children (11.5%) had GI. When compared with children with normal glucose tolerance, children with GI had similar clinical features, similar HOMA (5.4±3.3 and 5.2±2.0 respectively) and basal insulinemia (23.4±11 and 24.6±10 µU/ml). But they had lower insulin level at 30 min (128±61 and 253.7±357 µU/ml respectively, p >0.05) a lower Insulinogenic Index (1.44±0.4 and 4.4±1.0 µU/ml/mg/dl, p <0.05), a higher total cholesterol (192±37 vs 168±34 mg/dl, p <0.05) and a higher LDL cholesterol (123±35 and 101±28 mg/dl, respectively, p <0.05). Conclusions: Obese children with or without GI have similar clinical features and body mass index. In severe obese children with marked IR, the appearance of Glucose Intolerance seems to be associated to a decrease in insulin secretion and not to an increase in IR (Rev Méd Chile 2003; 131: 419-26).

(Key Words: Glucose intolerance; Insulin resistance; Obesity in diabetes)

Recibido el 16 de septiembre, 2002. Aceptado en versión corregida el 10 de marzo, 2003.
^*Este trabajo forma parte de la tesis entregada a la Facultad de Medicina de la Pontificia
Universidad Católica de Chile por SBY, en cumplimiento con los requisitos para optar al
grado de Magíster en Nutrición.
Trabajo financiado en forma parcial por el Centro de Investigaciones Médicas de la PUC,
a través del Concurso de Investigación para Becados (año 2001) y en forma complementaria
por el Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo.
Departamentos de ¹Pediatría y de ²Nutrición, Diabetes y Metabolismo. Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile.
^aTecnólogo Médico

La diabetes mellitus tipo 1 ha sido considerada tradicionalmente la principal causa de diabetes en la edad pediátrica. Sin embargo, a partir de la década 1970-79 se evidenció un incremento en la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en niños de distintos grupos étnicos de Estados Unidos y Canadá¹, tendencia que en los últimos 10 años se ha descrito también en otras poblaciones, por ejemplo entre 1982 y 1994 en Cincinnatti, Ohio, aumentó la proporción de DM2 dentro de los diagnósticos nuevos de diabetes en la población infantil desde 4 a 16%, con un incremento en la incidencia de 0,7 a 7,2/1.000 en el grupo etáreo de 10 a 19 años². Cambios similares se han observado en países tan diversos como Japón, Bangladesh, Libia, Australia, China (Hong Kong) y Nueva Zelanda³. Esta tendencia va en paralelo al incremento, una década antes, en la prevalencia de obesidad infantil, la cual ha surgido como un factor de riesgo para el desarrollo precoz de DM2⁴.

La etiopatogenia de la DM2 es compleja y multifactorial, con interacción entre factores prenatales como raza, herencia y ambiente intrauterino adverso y factores postnatales como obesidad, dieta y sedentarismo, entre éstos la obesidad es el principal factor que favorece la expresión de DM2 en individuos genéticamente susceptibles^5,6. En minorías étnicas la mayor prevalencia de obesidad producto de un estilo de vida occidentalizado ha favorecido en estos últimos años un rápido incremento en la incidencia de DM2, más compatible con cambios en factores ambientales que genéticos^7,8.

En la secuencia temporal hacia el desarrollo de DM2 el fenómeno inicial sería una respuesta biológica subnormal a la acción insulínica, concepto denominado "Resistencia Insulínica" (RI) que se expresa como una disminución en la captación periférica de glucosa y en la glucogénesis, junto a un aumento en la neoglucogenia, con tendencia a hiperglicemia. Esto condiciona una respuesta compensatoria de las células ß de los islotes pancreáticos, con hiperinsulinismo y normoglicemia como consecuencia (Figura 1), este equilibrio tiende a quebrarse con el tiempo expresándose como intolerancia a la glucosa (IG) y en una fase posterior como DM2^9,10. Existe escasa información sobre esta progresión en población pediátrica, el objetivo de este estudio fue caracterizar clínica y metabólicamente a un grupo de niños portadores de obesidad severa, de acuerdo a su tolerancia a la glucosa.

Figura 1. Secuencia temporal en el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2: factores de riesgo, marcadores y posibles etapas de progresión hacia la diabetes clínica.
Adaptado de Arslanian SA et al⁵.

Pacientes y método

Se estudiaron 52 niños portadores de obesidad severa (P/T >140% o IMCz >+3) con edades entre 8 y 17 años, asistentes a un centro de atención ambulatoria. Se excluyó a portadores de enfermedades endocrinas, genéticas o DM2 conocida. Se registró antecedentes familiares de obesidad, DM2, dislipidemia e hipertensión arterial (HTA), antecedentes neonatales y edad de inicio de obesidad.

En el examen físico se midieron peso y talla con una balanza electrónica digital con estatímetro Seca â. Se midieron pliegues subcut*neos bicipital (PBC), tricipital (PTC), subescapular (PSE) y suprailíaco (PSI) con un caliper Langeâ, se midió perímetro braquial, circunferencia de cintura y cadera de acuerdo a normas internacionales¹¹. Se calcularon los índices peso/talla (P/T=% del peso ideal para talla), talla/edad (T/E=% de la mediana para edad) con referencia a las curvas del CDC-NCHS 1997, e índice de masa corporal (IMC=peso en kg/talla en m²) expresado como score-z (IMCz=IMC actual - IMC mediana*/1DS) (*De acuerdo a sexo, edad y maduración sexual usando como referencia tablas locales)¹². Se calculó el porcentaje de masa grasa (%MG) de acuerdo a fórmulas de Slaughter¹³ y se utilizó la razón PSE/PTC para estimar grasa troncal. Se calificó maduración sexual de acuerdo a clasificación de Tanner¹⁴ y presencia de acantosis nigricans o hiperpigmentación de pliegues. Se midió PA en reposo, con un esfigmomanómetro de mercurio, promediándose tres medidas, se usó como referencia las tablas recomendadas por la Academia Americana de Pediatría¹⁵.

Se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa (TTOG), después de 12 h de ayuno, con glicemia basal y a los 30, 60, 90, y 120 min después de la sobrecarga oral con 1,75 g de glucosa por kilo de peso (máximo 75 g). La medición de glicemia se efectuó con el método de glucosa-oxidasa, mediante un fotocolorímetro Shimadzu UV-150-02. El resultado se evaluó de acuerdo a los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) 1997¹⁶. Se midió insulinemia basal y 30 min post sobrecarga, mediante radioinmunoanálisis (RIA). Se estimó RI mediante el índice de HOMA (homeostasis model assessment index, HOMA = {(Glicemia en mg/dl/18) x (Insulinemia en µU/ml)}/22,5¹⁷ y secreción insulínica mediante el Indice Insulinogénico (Insulinemia 30-0 en µU/ml/Glicemia 30-0 en mg/dl)¹⁸. Se tomó una muestra para perfil lipídico en ayunas, cuyo resultado se interpretó de acuerdo a las recomendaciones del Comité de Nutrición de la Academia Americana de Pediatría¹⁹.

Este estudio contó con la aprobación del comité de ética de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Los padres de los pacientes firmaron un formulario de Consentimiento Informado.

Estadística. Se utilizaron pruebas no paramétricas para comparación de intolerantes vs tolerantes, prueba de Mann-Withney para muestras independientes (comparación al grupo total) y de Wilcoxon para muestras pareadas (comparación a un sub-grupo del grupo total pareado por sexo, edad, desarrollo puberal, magnitud y duración de la obesidad).

Resultados

Seis niños (11,5%) presentaron IG, éstos no se diferenciaron significativamente de los obesos severos con tolerancia normal a la glucosa en peso de nacimiento (PN), antecedente familiar de DM2, edad, sexo, maduración puberal, grado de obesidad de acuerdo a P/T o IMCz, T/E, %MG, índice cintura/cadera, PSE/PTC, presencia de acantosis nigricans ni cifras tensionales. Además se comparó el grupo IG a un sub-grupo de 6 niños pareados por sexo, edad, desarrollo puberal, magnitud y duración de la obesidad, sin encontrarse tampoco diferencia en las características clínicas mencionadas (Tabla 1).

Como se observa en la Tabla 2 y de acuerdo a criterio diagnóstico, los intolerantes tuvieron mayores glicemias a los 0, 30, 60, 90 y 120 min que los de tolerancia normal, destaca que excepto a los 120 min (105,5±19, 153,1±16 y 110,3±14,9 mg/dl), el resto de las glicemias en los tres grupos de pacientes se encontraban dentro de rango normal. Los pacientes no se diferenciaron en insulinemia basal, la cual se encontraba sobre el rango normal (<20 µU/ml) en los tres grupos: 23,4±11,3 en los portadores de IG vs 24,6±10 y 30,7±22,6 µU/ml en los otros, situación similar al índice de HOMA: 5,4±3,3 vs 5,2±2 y 6,3±4,1 respectivamente, (p >0,05). Los intolerantes tuvieron menor índice insulinogénico: 1,4±0,4 vs 4,41±1 y 6,6±3,8 mg/dl, (p <0,05) y aunque la insulinemia 30 min post sobrecarga fue menor, la diferencia no fue significativa.

Con respecto a perfil lipídico, en el grupo total 22% de los niños tuvo colesterol total (CT) en nivel alto (≥200 mg/dl) y 24% en nivel de riesgo (170-199 mg/dl), 18% tuvo colesterol LDL (CLDL) alto (≥130 mg/dl) y 18% en nivel de riesgo (110-129 mg/dl), 44% presentó hipertrigliceridemia (>100 o >130 mg/dl de acuerdo a edad), solamente 30% tuvo niveles aceptables de HDL (>45) y 15% una relación CT/CHDL <3. Estas proporciones no se modificaron al considerar los subgrupos de acuerdo a su tolerancia a la glucosa. Los valores promedio para lípidos sanguíneos fueron mayores en el grupo IG que en los de tolerancia normal, pero las diferencias sólo fueron significativas para CT y CLDL al comparar al sub-grupo pareado (Tabla 3).

Figura 2. Resistencia y secreción insulínica en dos grupos pareados de niños obesos con y sin intolerancia a la glucosa. *Prueba de Wilcoxon, p <0,05. Indice insulinogénico= (Insulinemia 30-0 en (µU/ml)/ (Glicemia 30-0 en mg/dl). HOMA={(Glicemia en mg/dl/18) x Insulinemia en µU/ml}/22

Discusión

Este estudio describe las características clínicas de seis niños intolerantes a la glucosa portadores de obesidad grave, quienes no se diferenciaron de los de tolerancia normal en cuanto a características clínicas ni antecedentes de factores de riesgo para DM2. Desde el punto de vista metabólico presentaron similar RI, pero menor secreción insulínica.

La prevalencia de 11,5% de IG encontrada en este grupo de niños obesos severos está dentro del rango entre 6 y 28% descrito en distintas publicaciones^20-22. La diferencia entre las prevalencias reportadas puede estar condicionada por la magnitud de la obesidad y por las características de cada muestra. En un estudio reciente, Sinha y col²³ describen una prevalencia de 25% en niños obesos de 4-10 años y de 21% en adolescentes, todos ellos portadores de un mayor grado de obesidad (IMC de 30 a 41 kg/m²) que los incluidos en el presente trabajo y procedentes de una muestra multirracial con 30% de raza negra, en quienes la prevalencia de IG fue 50%.

La ausencia de asociación al antecedente familiar de DM2, factor de riesgo para el desarrollo de intolerancia a la glucosa en adolescentes y de DM2 en la edad adulta^8,7 al igual que a menor PN²⁴, posiblemente podría explicarse por el tamaño muestral.

A diferencia de Sinha y col²³, los pacientes con IG no presentaron mayor grado de obesidad que los de tolerancia normal, posiblemente porque se trata globalmente de un grupo de alto riesgo portador de obesidad severa. Por otro lado Knowler y col demostraron que sobre cierto grado de obesidad (IMC >30) se pierde la relación directa entre magnitud de ésta y prevalencia de DM2, que la influencia del grado de obesidad es mayor en rangos etáreos sobre 15 a 25 años y además que el efecto favorecedor de la obesidad depende en gran medida de la susceptibilidad genética⁷. En nuestro estudio no se encontró diferencia en las mediciones utilizadas para estimar obesidad central, probablemente porque en niños éstas se modifican de acuerdo al crecimiento y cambio en proporciones corporales y no serían un buen indicador de grasa intraabdominal. Tampoco se encontró mayor prevalencia de acantosis nigricans en los niños intolerantes, marcador de riesgo para DM2²⁵, que se asocia a hiperinsulinismo secundario a RI²⁶, lo que también concuerda con los niveles comparables de insulinemia basal elevada entre tolerantes e intolerantes en nuestra muestra.

Tradicionalmente el diagnóstico de IG se ha realizado mediante el TTOG con medición de glicemia basal y a los 30, 60, 90 y 120 min post sobrecarga con glucosa, en 1979 el National Diabetes Data Group definió IG como glicemia basal entre 130 y 140, a las dos horas entre 140 y 199 e intermedias menores a 200 mg/dl²⁷. En 1985 la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó el uso del basal y a las dos horas, sin necesidad de mediciones intermedias que requieren más muestras sanguíneas, tiene mayor costo y no aumentaría la sensibilidad para el diagnóstico de DM2²⁸. En 1997 un comité de expertos de la ADA definió puntos de corte más exigentes, de modo que una glicemia de ayunas entre 110 a 125 mg/dl o a las dos horas post sobrecarga de 140 a 199 mg/dl constituyen criterio diagnóstico para glicemia de ayuno alterada e intolerancia a la glucosa, respectivamente²⁹. En este grupo de niños, el diagnóstico de IG no se habría modificado al utilizar solamente la medición basal y a las dos horas, resultado que concuerda con la recomendación de la OMS, pero al usar solamente el nivel basal se habría omitido el diagnóstico de IG en cinco casos. Ello concuerda con la evidencia de que la medición a los 120 min tiene mayor sensibilidad que la basal, se estima que al usar solo ésta se subdiagnostica hasta 66% de los casos con IG²⁹.

Aunque el grupo con IG presenta características clínicas comparables al grupo total, el utilizar un grupo pareado permite evaluar las diferencias metabólicas que pudiesen condicionar una tolerancia anormal, descartando factores fisiológicos que modifican la respuesta pancreática a la sobrecarga de glucosa. De los principales factores involucrados, se ha descrito que el sexo femenino presenta mayor insulinemia basal³⁰, que ésta se incrementa con la edad³¹ y que en las etapas de maduración puberal III y IV de Tanner se produce una RI fisiológica, secundaria a modificaciones en hormona de crecimiento y factor de crecimiento insulino símil-1³². Al comparar con el grupo pareado, eliminando estas variables, se observó que los intolerantes a la glucosa presentaban similar RI pero menor secreción insulínica. Existe controversia respecto a si el equilibrio que el páncreas mantiene para conservar la euglicemia se quiebra por un incremento en la RI que excede la capacidad máxima secretoria⁸, por una disminución de la secreción pancreática³³ o por un defecto mixto que pudiese estar genéticamente condicionado^34,35. Los resultados de este estudio concuerdan con un estudio de seguimiento a 7 años en adultos mexicanos, que demostró que la evolución hacia IG y posteriormente a DM2 depende en mayor medida de un déficit secretorio pancreático que de un aumento en la RI³⁶, a la vez que difieren de los hallazgos de Sinha y col²³ quienes encontraron que niños obesos con IG presentaban una mayor RI que los obesos de tolerancia normal y que el deterioro de la secreción insulínica sólo se presentaba en los niños con diabetes clínica en su fase asintomática.

Los niños intolerantes presentaron también un mayor nivel de CT y CLDL, en relación a TG, CHDL y cifras tensionales la diferencia no fue significativa, de este modo, nuestro grupo portador de IG no presenta las características del síndrome metabólico descrito por Reaven³⁷ y revisado recientemente por el National Cholesterol Education Program (ATP III) de la Asociación Médica Americana que redefinió en adultos sus componentes como obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, CHDL bajo, HTA y glicemia en ayunas >110 mg/dl³⁸. Se ha postulado que la RI también sería el factor gatillante de una susceptibilidad genética individual a desarrollar dislipidemias y/o HTA, interacción que requeriría de mayor tiempo para expresarse, lo que explicaría la baja asociación de estas condiciones con RI en la población obesa infantil³⁹. La presencia de este síndrome, aún incompleto, debe constituir un signo de preocupación en el ámbito pediátrico y su asociación a la obesidad debe concientizar acerca de la necesidad de prevenir y tratar precozmente el sobrepeso en la infancia, ya que éste es un factor de riesgo para patologías crónicas de alta prevalencia en la población adulta.

La intolerancia a la glucosa corresponde a una fase evolutiva avanzada hacia el desarrollo de DM2, en adultos se ha comunicado que entre 3,6 y 12,6% de los intolerantes evoluciona a DM2 por año^40,41. En población pediátrica existe escasa información sobre esta secuencia, sin embargo, el desplazamiento de esta patología a etapas más precoces permitirá establecer su evolución en estudios de seguimiento.

La alta prevalencia de la obesidad infantil en Chile, en que alrededor de 40% de los escolares presenta algún grado de sobrepeso y reportes recientes de alta prevalencia de RI en niños obesos^42,43, muestran que las complicaciones metabólicas asociadas a obesidad serán también más prevalentes, por lo tanto, la comprensión de su fisiopatología, la sospecha clínica oportuna y la evaluación adecuada serán de gran utilidad para un enfoque terapéutico de este grupo de pacientes con mayor riesgo cardiovascular en su vida futura.

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Agradecimientos

A la Sra. Paola Viviani por su asesoría en el análisis estadístico.

Correspondencia a: Dra. Salesa Barja Y. Departamento de Pediatría, PUC. Dirección: Lira 44, 1° piso. Teléfono: 3543887. Fax: 6384307. E mail: sbarja@puc.cl