Rev Méd Chile 2003; 131: 404-411

 

Malformaciones congénitas y patología crónica de la madre. Estudio ECLAMC 1971-1999 María Paz Ordóñez A1, Julio Nazer H2, Alfredo Aguila R2, Lucía Cifuentes O3. Association between congenital malformations and chronic diseases of the mother

 

 

 

 

 

 

Background: Several maternal diseases, such as diabetes mellitus or high blood pressure, are associated with a higher risk for fetal or neonatal problems. Aim: To study the association between chronic diseases of the mother and congenital malformations. Material and methods: Review of the records of the Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations (ECLAMC) at the University of Chile Clinical Hospital. A sample of 383 mothers with a chronic disease was compared with 297 healthy mothers. The presence of congenital malformations in the newborns was studied. The odds ratio (OR) of a mother to have a child with a congenital malformation was calculated. Results: Mothers with bronchial asthma, diabetes mellitus, hypertension and hypothyroidism had an OR over 1 of having a child with a congenital malformation. No association between maternal obesity and offspring malformations was observed. Offspring of diabetic mothers had 8.95 times more probabilities of having a major malformation and 4.95 times more probabilities of having a minor defect. Conclusions: Offspring of mothers with diabetes mellitus, bronchial asthma, hypertension or hypothyroidism have a higher risk of presenting a congenital malformation, when compared with offspring of healthy mothers (Rev Méd Chile 2003; 131: 404-11).

(Key Words: Abnormalities; Fetal diseases; Pregnancy, high risk; Pregnancy in diabetes)

Recibido el 22 de agosto, 2002. Aceptado en versión corregida el 10 de marzo, 2003.
1Interna de Medicina, Universidad de los Andes.
2Unidad de Neonatología, Departamento de Ginecología y Obstetricia, Hospital Clínico
de la Universidad de Chile.
3Programa de Genética Humana, ICBM. Facultad de Medicina. Universidad de Chile.

Existen embarazos en los cuales hay una mayor probabilidad de malformaciones congénitas, abortos, muerte fetal, parto prematuro, etc., debido a la presencia de ciertos factores. Estos se denominan embarazos de alto riesgo y entre los factores involucrados se encuentran ciertos fármacos, con propiedades teratogénicas, antecedentes familiares de defectos genéticos, alteraciones del líquido amniótico, entre otros. También se pueden citar, como factores de riesgo, a antecedentes maternos, tales como infecciones y patologías tanto agudas como crónicas. Múltiples enfermedades de la madre se han asociado a trastornos fetales y del neonato como, por ejemplo, la diabetes mellitus (DM) que se relaciona a hipoglicemia, restricción del crecimiento y fetos grandes para la edad gestacional o la enfermedad de Graves que desencadena una tirotoxicosis neonatal transitoria, la hipertensión arterial, restricción del crecimiento intrauterino y muerte fetal in utero, probablemente debido a una disminución de la perfusión uteroplacentaria y la obesidad que se asocia a macrosomía e hipoglicemia.

Una de las enfermedades crónicas de la mujer embarazada que ha sido más estudiada como causante de defectos congénitos y de abortos espontáneos, es DM¹. Existen muchos estudios sobre los efectos de la diabetes en el desarrollo fetal, registrándose una alta tasa de abortos espontáneos y de malformaciones congénitas mayores asociadas a diabetes pobremente controlada^2,3. Se ha visto que malformaciones congénitas mayores que afectan principalmente al Sistema Nervioso Central (SNC), corazón y grandes vasos, riñones y esqueleto ocurre en 8-12% de los embarazos complicados por diabetes tipo I ó II, en ausencia de cuidados especiales de la diabetes en el período preconcepcional⁴. Otros estudios hablan de 11,2% de malformaciones congénitas en recién nacidos de madres con DM insulino dependiente (DMID), comparado con 1,8% en hijos de madres con diabetes gestacional (DG) y 2,2% en la población con madres sanas⁵ y de una incidencia de malformaciones congénitas que es aproximadamente tres veces mayor en hijos de madres diabéticas que la vista en la descendencia de mujeres no diabéticas⁶.

La asociación entre patologías maternas y presencia de malformaciones en el recién nacido ha sido globalmente detectada^7,8, pero no se ha estudiado en detalle cuáles patologías maternas son las que más se asocian con la aparición de una anomalía congénita, con excepción de lo documentado para DM. El objetivo de este trabajo es detectar si existe asociación entre alguna patología materna crónica en particular con la presencia de malformaciones en el neonato, y además determinar si el riesgo en hijos de madres diabéticas en nuestra población es similar a la descrita para otras poblaciones.

Pacientes y Método

Este es un estudio retrospectivo de casuística recogida por el ECLAMC del Hospital Clínico de la Universidad de Chile entre los años 1971 y 1999, mediante un muestreo de modalidad casos y controles.

El ECLAMC es un programa en el cual participan diversas maternidades de hospitales chilenos y latinoamericanos, donde se registran todos los recién nacidos (vivos y mortinatos con más de 500 g de peso) con malformaciones congénitas, tanto mayores como menores. Como control se toma al niño del mismo sexo y sin malformaciones que nace a continuación del caso índice7. Tanto a los niños con malformación como a los niños sanos se les completa una ficha prediseñada en la cual se consignan distintos datos del recién nacido y de la madre, además de hacer una descripción detallada de la o las malformaciones que éste presente. Para el presente estudio se revisaron los registros del ECLAMC de las madres que entre los años 1971 y 1999 presentaran alguna patología crónica (asma bronquial, hipertensión arterial, diabetes mellitus, diabetes gestacional, obesidad, hipertiroidismo, hipotiroidismo) durante el primer trimestre del embarazo y se tomó como madre control a aquella madre sin patología crónica que tenía su parto inmediatamente después de una madre incorporada como caso, entre los años 1982 y 1999. El diagnóstico de patología crónica registrado en la ficha fue obtenido a través de anamnesis a la madre hecha por el neonatólogo, quien indagaba si padecían o no alguna enfermedad crónica en particular. En aquellos casos en que la madre poseía más de una de las patologías consideradas se le incluyó en ambos grupos. De esta manera, la muestra analizada procede desde la exposición (presencia de patología crónica en la madre) a la enfermedad (malformación congénita en el recién nacido) lo que representa un estudio de cohorte, en este caso retrospectivo. Con estos criterios se obtuvo una muestra de 383 madres con alguna de las patologías mencionadas y 297 madres sin patología crónica.

Análisis estadístico: Se evaluó el riesgo de presentar malformaciones congénitas en los recién nacidos de madres que padecían cada una de las patologías crónicas consideradas individualmente. Cuando este riesgo fue significativamente distinto de 1, se calculó el riesgo de desarrollar una malformación mayor o menor. Estas valoraciones se realizaron mediante la prueba de Odds Ratio (OR). Las comparaciones estadísticas de la frecuencia de malformaciones entre los recién nacidos de madres con y sin patología crónica fueron realizadas mediante la prueba de Ji cuadrado⁸. Se realizó además un análisis multivariado mediante la construcción de un modelo de regresión logística⁹ que identifica cuáles patologías crónicas representan un riesgo significativo de aparición de malformaciones congénitas en el recién nacido cuando se las analiza a todas ellas en forma conjunta. La permanencia de las variables (patologías crónicas maternas) en el modelo se determinó mediante el procedimiento stepwise; también en este caso se estimaron los OR para cada patología crónica materna. En aquellas patologías asociadas a un mayor riesgo de malformación congénita en el niño, se compararon las frecuencias de cada anomalía congénita en particular en los recién nacidos de madres con patología crónica y madres sanas, mediante prueba de Ji cuadrado o prueba exacta de Fisher en las muestras pequeñas, haciendo la corrección de Bonferroni⁸ para comparaciones repetidas (varios grupos y varios diagnósticos a comparar).

Resultados

Del total de 680 niños estudiados, 383 de ellos poseían una madre con, al menos, una de las patologías crónicas consideradas y 297 poseían una madre sana. En la Tabla 1 se muestra el número de niños cuya madre presentaba alguna de las patologías consideradas. Se aprecia que la frecuencia de malformaciones congénitas es mayor en los hijos de madres con las patologías crónicas consideradas que en los hijos de madres sanas (c²= 55,9; p <0,00001). Al interpretar la frecuencia con que aparecen anomalías congénitas en todos los grupos considerados se debe tener presente el tipo de muestreo realizado. Si bien es un diseño tipo cohorte, ambas cohortes (madres con patología crónica y madres sanas) fueron elegidas a partir de un universo de casos seleccionados por presentar anomalía congénita en el niño y niños controles sanos en proporción de 1 es a 1, por lo tanto, no representan una muestra aleatoria de todo el universo de recién nacidos. Esto significa que en todos los grupos se esperaría una frecuencia de 50% de niños con malformación congénita, si no hubiera asociación entre las variables en estudio. Este tipo de muestreo implica un sesgo que no permite estimar prevalencias que sean extrapolables a la población general, por lo tanto el hecho que las madres con HT aparezcan con 73% de malformaciones en sus hijos, no significa de ninguna manera que la prevalencia de anomalías congénitas en hijos de madres hipertensas sea 73%. Este sesgo, sin embargo, no afecta las comparaciones entre los grupos que se hacen en este estudio, ya que afecta aleatoriamente de la misma forma a todos los grupos a comparar (madres con patología crónica y madres sanas).

Se calculó el OR asociado a cada una de las patologías consideradas en forma individual, los cuales se describen en la Tabla 2. En ella se aprecia que los riesgos de malformaciones en el recién nacido son significativamente superiores a 1, en todas las patologías consideradas con la excepción de hipertiroidismo y obesidad. Al indagar el riesgo asociado a cada patología crónica materna en un análisis multivariado (regresión logística), se confirman los resultados del análisis univariado, con la sola diferencia que en este caso el hipertiroidismo alcanza a representar un riesgo significativo (Tabla 3). En las patologías maternas que se asociaron a un mayor riesgo de malformaciones en los hijos se estimó el OR en forma separada para las malformaciones congénitas mayores y menores, considerando como las primeras a toda aquella malformación que interfiere en las funciones corporales y que pueden causar invalidez permanente o incluso la muerte en etapa temprana de la vida, si no es corregida oportunamente (ej: cardiopatías congénitas). Se consideraron como malformaciones menores a aquellos factores morfológicos que no representan un compromiso médico o cosmético importante para el paciente (ej: papilomas preauriculares). La frecuencia de malformaciones menores y mayores en los hijos de madres con o sin patología crónica aparecen en la Tabla 4 y los OR estimados se exponen en la Tabla 5. En términos generales se aprecia que las patologías estudiadas se asocian igualmente con malformaciones mayores como menores. En DM la asociación es más fuerte con malformaciones mayores que menores.

Las malformaciones detectadas en los niños fueron muy diversas (Tabla 6) y no se encontró asociación significativa entre alguna patología crónica materna y una anomalía congénita en particular al hacer las comparaciones individuales corrigiendo con el principio de Bonferroni.

Discusión

En este estudio encontramos que los hijos de madres asmáticas, diabéticas (tanto gestacional como pregestacional), hipertensas e hipotiroideas tienen mayor riesgo de presentar alguna malformación congénita en comparación con hijos de madres sanas; en cambio, los hijos de madres obesas no mostraron una asociación significativa con la presencia de malformaciones, por lo que no puede afirmarse que esta condición sea un factor de riesgo o protector para defectos congénitos. El hipertiroidismo se asoció a un riesgo significativamente mayor de anomalía congénita al realizar el análisis multivariado, pero no, cuando se analiza individualmente, por lo que sería recomendable contar con una muestra de mayor tamaño para corroborar este hecho.

Nuestros resultados, en relación al riesgo en caso de madres diabéticas, son concordantes con los de estudios previos, donde también se detectó mayor riesgo de malformaciones en esta población. En nuestro estudio el OR, para malformaciones congénitas en hijos de madres con DM (independiente del tratamiento que recibían), fue 6,66, valor ligeramente superior al obtenido por Ramos-Arroyo en 1992¹⁰ en pacientes diabéticas tratadas con insulina, que fue 5,5 para cualquier defecto, mayor o menor. Sin embargo, en dicho estudio las madres diabéticas no tratadas con insulina presentaron una asociación menor y no significativa con la aparición de malformaciones en sus hijos (OR= 2,1; IC= 0,9 a 5,0). Esto podría explicarse por el hecho que las mujeres que requerirían de insulina para el control de su diabetes tendrían glicemias más altas y más difíciles de controlar, estando así los fetos en mayor riesgo de exposición a un ambiente hiperglicémico el cual, in vitro, ha demostrado ser teratogénico. Es importante destacar que en estudios experimentales se ha visto que al administrar insulina a animales diabéticos durante la gestación, la tasa de anomalías congénitas disminuyó⁶ y que la insulina no provocó mayor presencia de malformaciones al incluirla en el suero de cultivo de embriones de ratas sanas³. Sin embargo, otros estudios experimentales han sugerido que la administración de dosis masivas de insulina en animales no diabéticos durante la gestación resultaría en malformaciones de la descendencia, pero no por un efecto directo de ella sino que debido a la hipoglicemia secundaria a su administración⁶. Esta última teoría ha sido apoyada por otros estudios en que se ha visto que la tolbutamida (hipoglicemiante potente) y el hambre, pueden producir malformaciones en ratas no diabéticas, en tratamiento con insulina. Frente a esto podríamos decir que este grupo de mujeres podría tener un doble mecanismo de producción de malformaciones, ya que si su terapia no es bien llevada tiene riesgo de presentar tanto hiper como hipoglicemia. Lo que sí es claro es que un estricto control de las glicemias maternas disminuyen las tasas de malformaciones a niveles similares a las que se presentan en mujeres no diabéticas.

Ramos-Arroyo también estudió la relación existente entre malformación congénita y diabetes gestacional materna, observando, al igual que nosotros, una asociación significativa entre dichos factores, pero cuyo valor fue de la mitad al nuestro (OR 2,7 v/s 1,9 en tratadas con insulina y 1,5 en no tratadas con insulina). Lo más destacable es que se puede apreciar el notable menor riesgo de presentar malformaciones en los hijos de mujeres con diabetes gestacional comparado con aquellas que presentan DM. Esto se debe a que la diabetes gestacional es una patología que se hace evidente en el 2° ó 3^er trimestre del embarazo, siendo el efecto teratogénico, por lo tanto, mínimo o inexistente. La presencia de malformaciones congénitas en hijos de madres con diabetes gestacional se explicaría por la existencia de un grupo de mujeres con DM pregestacional, cuyo diagnóstico se hace durante el embarazo. Esta entidad se manifiesta precozmente (1° y 2° trimestre), es más inestable metabólicamente y por lo tanto de mayor riesgo perinatal. Sin embargo, como en esas circunstancias no es posible diferenciar entre una diabetes gestacional propiamente tal y una diabetes pregestacional, los embarazos complicados por diabetes gestacional deben ser considerados de riesgo para malformaciones congénitas¹¹.

Al evaluar el riesgo de presentar una malformación mayor se vio que éste fue similar al de malformación menor en el caso de madres con asma bronquial, diabetes gestacional, HTA e hipotiroidismo. Las madres con DM, en cambio, mostraron un riesgo dos veces más alto de presentar malformaciones mayores que menores. Ramos-Arroyo también encontró que las madres con DM tenían un riesgo más alto de presentar una malformación mayor que cualquier malformación, pero esto fue sólo en casos de mujeres con terapia insulínica ya que las no tratadas con insulina mostraron un riesgo similar para cualquier malformación y para malformación mayor. Las mujeres con diabetes gestacional, en el estudio de Ramos-Arroyo, mostraron un riesgo similar tanto para malformación mayor como para malformaciones en general, al igual que nosotros.

Dentro de las malformaciones que se presentan en hijos de madres con DM, las más frecuentes son los defectos del SNC, sistema cardiovascular y malformaciones esqueléticas. No se ha podido demostrar la existencia de un síndrome específico que pueda calificarse como "embriopatía diabética" como se ha planteado, así como tampoco se ha podido relacionar con el síndrome de regresión caudal, el cual se presenta con agenesia simétrica sacrocoxígea, frecuentemente acompañada de anormalidades musculoesqueléticas de la pelvis y de las extremidades inferiores y está presente sólo en 1% de los hijos de madre diabética, con 14% de antecedentes de diabetes materna entre los individuos que la presentan³.

En relación a las otras patologías estudiadas no se encontró otros estudios que avalaran nuestros hallazgos, por lo que sería importante continuar con más estudios que evaluaran los posibles mecanismos de producción de malformaciones, como podría ser un bajo flujo uteroplacentario precoz en el caso de la HTA o una hipoxia crónica en el caso del asma bronquial. También sería importante evaluar el tratamiento recibido en estas patologías.

Con esto queda en evidencia el gran riesgo que significa un embarazo en una mujer con alguna patología, principalmente en aquellas que son diabéticas, ya que si la enfermedad no es bien controlada no sólo se tiene alto riesgo de tener un hijo con malformaciones sino que además estos defectos pueden ser de una magnitud tal que puedan determinar un importante compromiso estético y/o funcional del niño e incluso la muerte de éste.

Referencias

1. Nazer J, Margozzini J, Rodríguez M, Rojas M, Cifuentes L. Malformaciones invalidantes en Chile. Estudio ECLAMC, 1982-1997. Rev Méd Chile 2001; 129: 67-74.

2. Buchanan TA, Kitzmiller JL. Metabolic interactions of diabetes and pregnancy. Annu Rev Med 1994; 45: 245-60.

3. Nazer J, Ramírez R. Malformaciones congénitas en hijos de madres diabéticas. Rev Méd Chile 2000; 128: 1045-52.

4. Buchanan TA. Birth defects in diabetic pregnancies: where do we go from here? Eur J Endocr 1996; 134: 395-7.

5. Mironiuk M, Kietlinska Z, Jezierska-Kasprzyk K, Piekosz-Orzechowska B. A class of diabetes in mother, glycemic control in early pregnancy and occurrence of congenital malformations in newborn infants. Clin Exp Obstet Gynecol 1997; 24: 193-7.

6. Eriksson UJ, Karlsson MG, Styrud J. Mechanisms of congenital malformations in diabetic pregnancy. Biol Neonate 1987; 51: 113-8.

7. Cifuentes L, Nazer J, Catalán J, Parada L, Ruiz G. Malformaciones congénitas: un modelo predictivo basado en factores de riesgo. Rev Méd Chile 1989; 117: 611-7.

8. Estadística para Biología y Ciencias de la Salud. 1992. J Susan Milton. Interamericana McGraw Hill. 2ª Edición.

9. Howell DC. Statistical methods for psychology. Fifh Edition. Duxbury Thompson Learning, 2002. California. USA.

10. Ramos-Arroyo MA, Rodríguez-Pinilla E, Cordero JF. Maternal diabetes: The risk for specific birth defects. Eur J Epidemiol 1992; 8: 503-8.

11. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E, Prieto L, Frías JL. Epidemiological analysis of outcomes of pregnancy in gestational diabetic mothers. Am J Med Genet 1998; 78: 140-5.

Correspondencia a: Dra. Lucía Cifuentes O. Programa de Genética Humana, ICBM. Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Casilla 70061. Santiago 7-Chile. Fax (56-2)7373158. E mail: lcifuent@machi.med.uchile.cl