Rev Méd Chile 2003; 131: 397-403

 

Alta incidencia de diarrea por Clostridium difficile en pacientes nefrológicos Patricia Herrera R, Alejandro Cotera F, Alberto Fica C, Teresa Galdo A, Miriam Alvo A. High frequency of Clostridium difficile diarrhea among patients with renal diseases

 

 

 

 

 

 

Background: Clostridium difficile is the main agent causing antimicrobial associated nosocomial diarrhea. Chronic renal failure is a risk factor for this type of diarrhea. Aim: To study the incidence and complications of Clostridium difficile diarrhea in a university hospital and among patients with renal diseases. Patients and methods: Retrospective review of all cases of Clostridium difficile diarrhea that occurred in a university hospital, between June 2000 and May 2001. Results: In the Nephrology Unit, 48 episodes of Clostridium difficile diarrhea occurred in 35 patients (7 cases per 100 discharges/year). This figure is higher than the global incidence in the hospital (0.53 cases per 100 discharges/year, p <0.001). The mean age of the 33 patients with renal diseases was 63 years old and 17 of them were female. Their main diagnoses were chronic renal failure in hemodialysis in 48%, uremic syndrome in 36% and renal transplant in 6%. Seventy nine percent had a history of antimicrobial use (42% quinolones and 36% cephalosporins). In 3 patients, the only risk factor was chronic renal failure. Seventy five percent responded to metronidazole and in 27%, diarrhea recidivated, compared with a 6% recurrence rate in other units, p <0.02). Eight patients died during hospital stay. Conclusions: Among patients with renal diseases, Clostridium difficile is frequent and associated with a high recurrence rate and mortality. Chronic renal failure may be a risk factor for its development (Rev Méd Chile 2003; 131: -).

(Key Words: Clostridium difficile; Enterocolitis, pseudomembranous; Kidney failure, chronic)

Recibido el 26 de agosto, 2002. Aceptado en versión corregida el 13 de marzo, 2003.
Sección de Nefrología, Departamento de Medicina y Comité de Infecciones Intrahospitalarias.
Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Santiago, Chile.

Clostridium difficile (CD) es el agente identificable más frecuente de infección entérica nosocomial en pacientes adultos^1-4. En Estados Unidos afecta entre 1 y 15% de los pacientes hospitalizados por más de 48 h^5-9. En nuestro país existe escasa información sobre el tema y reportes parciales señalan una frecuencia variable según la sección hospitalaria analizada que puede oscilar entre 1 a 8 casos por 100 egresos¹⁰.

Este bacilo Gram positivo, esporulado y anaerobio estricto se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza. En los hospitales su reservorio está constituido por el conjunto de pacientes afectados más los portadores de este agente. La contaminación de baños, mobiliario e instrumental clínico contribuye a su persistencia.

La capacidad patogénica de CD se debe a la producción de dos exotoxinas: A y B, las cuales se adhieren a receptores específicos de las células epiteliales intestinales causando así necrosis y desprendimiento de los enterocitos desde su membrana basal hacia el lumen^2,11. En humanos ambas toxinas han sido implicadas en la producción de diarrea¹².

Luego del ingreso a alguna unidad hospitalaria, una fracción de los pacientes es colonizado (portadores), fenómeno que puede alcanzar una frecuencia de 14 a 30%^5,7,13, lo que contrasta con la baja tasa de portación (3%) e infección de los pacientes ambulatorios^14,15.

No todos los pacientes colonizados presentan síntomas, es así como el desarrollo de diarrea en los portadores depende de diferentes factores de riesgo, siendo el más importante la exposición a alguna forma de tratamiento antimicrobiano en las semanas precedentes. Los antibióticos que más se han asociado son clindamicina, beta-lactámicos y cefalosporinas^{2-4,9,10,13,16-18}. Otros factores de riesgo implicados han sido la edad^{2,9,10,13,17,19,20}, procedimientos gastrointestinales como sondas nasoyeyunales y endoscopias^8,9,21,22, un mal estado nutricional^17,22 y la IRC^17,22-25. Estudios recientes han señalado además que la incapacidad para generar una respuesta inmune específica contra la citotoxina A (anticuerpo Ig G) luego de la colonización inicial sería también un factor de riesgo⁷.

La transmisión de este agente desde un paciente a otro puede ocurrir por contacto directo entre ellos, o indirectamente mediante las manos del personal sanitario y por contacto con instrumental clínico contaminado o con los fomites de las habitaciones que han albergado pacientes con diarrea por CD^5,26,27. La portación intestinal entre los trabajadores de la salud es infrecuente, sin embargo se ha demostrado la portación en manos, delantales, estetoscopios y otros instrumentales usados en la atención hospitalaria^4,28.

El objetivo del presente trabajo fue estudiar la incidencia, presentación clínica, complicaciones y mortalidad de la diarrea por Clostridium difficile en la Sección de Nefrología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile y compararla con lo observado en pacientes de otras secciones del hospital.

Pacientes y método

Diseño del estudio: Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo, en el cual se revisaron todos los casos (nuevos y recaídas) de diarrea por Clostridium difficile que se presentaron durante el período comprendido entre los meses de junio de 2000 y mayo de 2001 en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile.

Pacientes: Desde los registros microbiológicos del laboratorio central se seleccionaron todos los pacientes que presentaron un examen en deposiciones positivo para toxina A de Clostridium difficile realizado por inmunoensayo enzimático (Tox A Becton Dickinson), cuya sensibilidad y especificidad son 100 y 94,4%, respectivamente²⁹. De las fichas clínicas se obtuvieron los datos demográficos, presentación clínica, antibióticos asociados, tratamiento, evolución y mortalidad.

Para evaluar la incidencia se utilizó la estadística de egresos hospitalarios y se calculó la razón entre el número de casos y el total de la población expuesta por año de estudio. Los datos se expresan como promedio ± desviación estándar y porcentajes.

Análisis estadístico: Se realizó mediante prueba de chi cuadrado (c²) con la corrección de Yates. El nivel de significación se estableció para un valor de p <0,05.

Resultados

Entre junio de 2000 y mayo de 2001 se identificaron 136 casos de diarrea por Clostridium difficile entre 25.692 egresos, con una incidencia de 0,53 casos por 100 egresos/año. En el mismo período en la Sección de Nefrología se identificaron 48 episodios en 35 pacientes sobre un total de 686 egresos lo que da una incidencia de 7 casos por cada 100 egresos/año (p <0,001), la mayor registrada en el hospital (Figura 1).

Se pudo recuperar información sobre 33 de los 35 pacientes que desarrollaron uno o más eventos de diarrea por CD en la Sección de Nefrología. La distribución fue equitativa entre ambos sexos (16 hombres y 17 mujeres), con una edad promedio de 63,2±15,5 años. El 69% de los pacientes tenía una edad igual o superior a 60 años.

El diagnóstico de ingreso fue insuficiencia renal crónica en hemodiálisis en 16 pacientes (48%), síndrome urémico en 13 (36%) y trasplante renal en 2 (6%). El dolor abdominal y la fiebre acompañaron al cuadro diarreico en 27% de los casos respectivamente. Doce por ciento de los pacientes presentó hemorragia digestiva baja (n=4) y sólo 1 paciente evolucionó con megacolon tóxico (3%).

La mayor parte de los pacientes (n=26, 79%) había recibido antimicrobianos en las 8 semanas previas al inicio de los síntomas. Las quinolonas (n=11, 42%) y cefalosporinas (n=9, 34%) fueron los más frecuentes en forma individual, aunque la mayor parte de los pacientes había recibido dos o más antimicrobianos (n=18, 69%). El tiempo de latencia entre el inicio de algún tratamiento antibiótico y la aparición de diarrea fue de 17 días en promedio, con un rango de 5 a 33 días.

Figura 1. Frecuencia de diarrea por Clostridium difficile en diferentes secciones hospitalarias, comparadas con la Sección de Nefrología. UHO: unidad hemato-oncológica, UPC: unidad de pacientes críticos. * p < 0,05 con respecto a Nefrología. & p >0,05 (no significativo) con respecto a nefrología.

En 4 pacientes de la serie no se detectó uso previo de antibióticos (dato consignado a través de una encuesta dirigida por miembros del comité de infecciones intrahospitalarias al momento de presentarse el caso), 3 de ellos tenían insuficiencia renal crónica terminal como único factor de riesgo asociado. En las Tablas 1 y 2 se resumen las características clínicas de estos pacientes.

El tratamiento inicial fue metronidazol por 10 a 14 días, con una respuesta favorable en 75% de los casos, definida como ausencia de diarrea y detección negativa de toxina A de CD en deposiciones. Los restantes casos debieron ser sometidos a un tratamiento oral con vancomicina. El 27% de los eventos iniciales presentó recaída (n=9), definida como la reaparición de la sintomatología con examen positivo en deposiciones luego de al menos 3 días de haber finalizado el tratamiento del primer episodio. En la Figura 2 se muestran las tasas de recaída en distintas áreas del hospital comparadas con nefrología. En los 9 pacientes que recayeron, se prescribió nuevamente metronidazol, en 5 de ellos la respuesta terapéutica fue insatisfactoria, por lo que se cambió a vancomicina oral. Uno de estos pacientes falleció por un cuadro de megacolon tóxico sin haber sido intervenido quirúrgicamente.

Ocho de los 33 pacientes (24%) que presentaron diarrea por CD en la Sección de Nefrología fallecieron durante la hospitalización. La mortalidad general para la Sección en el mismo período fue 5,7%, valor significativamente inferior al registrado en los pacientes con diarrea por CD (p <0,001). En sólo un caso la mortalidad fue atribuible a la infección sintomática por CD, correspondiente al paciente afectado por megacolon tóxico (mortalidad atribuible 3%). Otros 3 pacientes fallecieron sin haber completado la terapia con metronidazol por causas atribuibles a la gravedad de las patologías concomitantes.

Figura 2. Porcentaje de recaídas de diarrea por Clostridium difficile en diferentes secciones hospitalarias, comparadas con la Sección de Nefrología. UPC: unidad de pacientes críticos, UHO: unidad hemato-oncológica. * p <0,05 con respecto a nefrología. & p >0,05 (no significativo).

Discusión

Los datos de este trabajo confirman que la diarrea por CD es una infección nosocomial frecuente en pacientes hospitalizados en una sección de nefrología, siendo además de mayor incidencia que lo registrado en otras secciones de un hospital de referencia terciaria. Esta observación coincide con estudios ya comunicados en la literatura^17,22-25, que han relacionado este fenómeno a factores propios del huésped y no a cambios en la virulencia del agente²⁴.

El principal factor de riesgo para desarrollar diarrea por C difficile es la exposición a alguna forma de tratamiento con antibióticos. La asociación específica con algún antimicrobiano dependerá de si se utilizan estudios de riesgo relativo o de frecuencia de asociación. En el primer caso, se mide el porcentaje de casos asociados a diarrea por CD en función del uso de un compuesto específico en un hospital determinado, aunque su volumen de consumo sea escaso. Este tipo de estudios ha permitido identificar a clindamicina y cefalosporinas como los antibióticos de mayor riesgo relativo. El segundo enfoque señala aquellos antibióticos que aparecen con mayor frecuencia en las distintas series de casos. En general estos estudios señalan a los compuestos beta-lactámicos como los asociados con mayor frecuencia a estos casos debido a su mayor prescripción hospitalaria o comunitaria^{2-4,9,10,13,16-18}. En esta serie aparecen las quinolonas (ciprofloxacino) y cefalosporinas como los fármacos más comúnmente asociados, aunque la mayor parte de los pacientes habían recibido terapias combinadas, lo que limita la interpretación de este hallazgo. Series nacionales también dan cuenta de la presencia de tratamientos combinados y de la mayor asociación con el uso de quinolonas en estos pacientes^10,30.

Otro factor de riesgo señalado en la literatura es la edad^{2,9,10,13,17,19,20}: en nuestra serie 69% de los pacientes era mayor de 60 años.

En los últimos años se ha podido establecer que la aparición de anticuerpos del tipo IgG dirigidos contra la toxina A de CD tiene un efecto protector para el desarrollo de diarrea⁷ y para la recurrencia por CD³¹. Los pacientes afectados están caracterizados por bajos títulos séricos de anticuerpos contra esta toxina en comparación al grupo que permanece libre de enfermedad luego de la colonización inicial por C difficile⁷. Este hallazgo junto a reportes que señalan una adecuada inmunogenicidad de una vacuna con un toxoide de la toxina A en voluntarios sanos humanos, abre las puertas al desarrollo de inmunoterapias dirigidas a disminuir la morbilidad o letalidad de estos pacientes³².

En estudios multivariados de regresión logística, la IRC terminal aparece como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de diarrea por CD^17,22-25, ello podría explicar la mayor frecuencia observada en la Sección de Nefrología en comparación con las tasas registradas en las restantes Secciones de Medicina. Las causas de esta mayor incidencia no han sido esclarecidas, aunque se presume que el estado de inmunosupresión, la desnutrición y anormalidades en la motilidad intestinal en pacientes urémicos, podrían favorecer el sobrecrecimiento bacteriano¹⁷, al igual que la mala respuesta inmunogénica característica de los pacientes con IRC. Ello podría explicar también la existencia de casos de diarrea por CD en ausencia de una exposición a antibióticos, tal como fue observado en algunos pacientes de esta serie.

Los pacientes afectados por CD deben ser tratados electivamente con metronidazol, debido a su eficacia, toxicidad limitada y bajo costo^2,33. El tratamiento con vancomicina oral debe quedar limitado a pacientes con fracaso terapéutico, debido a que no presenta una eficacia superior al metronidazol, es de mayor costo y tiene la potencialidad de seleccionar cepas de enterococo resistentes a vancomicina³⁴. En nuestra serie todos los pacientes recibieron tratamiento inicial con metronidazol, reservando el uso de vancomicina para los fracasos terapéuticos.

Aproximadamente 10 a 25% de los pacientes tratados recaen luego de finalizar el tratamiento^3,4,10 y aunque las causas no son del todo claras, se ha esgrimido que una menor respuesta inmunológica^31,35 o la persistencia de esporas al interior de divertículos colónicos³⁶ podrían predisponer a este fenómeno. La IRC es un factor que aumenta el riesgo de recurrencia de la enfermedad³⁷ y en esta serie este fenómeno alcanzó a 27%, valor superior al observado en las restantes secciones del hospital (6,2%). De esta manera, los pacientes con IRC no sólo presentan mayor riesgo de presentar la enfermedad sino que también de mantener la morbilidad por ella.

La mortalidad asociada a diarrea por Clostridium difficile en reportes de la literatura fluctúa entre 3 y 19%^16,24. En nuestra Sección la mortalidad general en el período estudiado fue 5,7%, cifra que contrasta con la mortalidad significativamente mayor en el grupo de pacientes que desarrolló uno o más episodios de diarrea por CD (24%, p <0,001). Si bien en un sólo paciente (caso de megacolon tóxico) se atribuyó la causa de muerte a la infección por C difficile, se deduce que el desarrollo de esta patología nosocomial puede ensombrecer el pronóstico de los pacientes nefrológicos hospitalizados, ya sea por la mayor gravedad de quienes la contraen o por la co-morbilidad que ello implica.

Nuestro trabajo tiene el sesgo potencial de adjudicarle a la IRC el aumento de casos de diarrea por C difficile, en lugar de asociar este problema a una mayor transmisión del agente por transgresiones en las medidas de control local; sin embargo el nivel de capacitación del personal sanitario, la adherencia en el lavado de manos y el cumplimiento del aislamiento de contacto en la Sección de Nefrología ha sido similar a lo observado en otras dependencias del hospital en diferentes estudios de supervisión. La totalidad de las diferentes salas de esta Sección cuenta con lavamanos o acceso a dispensadores de alcohol-gel para cumplir este objetivo (datos del Comité de Infecciones Intrahospitalarias). Las deficiencias detectadas en la desinfección de chatas o de colchones, son similares a las registradas en el resto del hospital.

Sin duda, las infecciones por CD no declinarán y persistirán en el futuro, debido a los cambios demográficos de la población y al aumento de la prevalencia de diferentes factores de riesgo tales como el uso de antibióticos y la IRC. Este fenómeno incidirá en un aumento de la morbimortalidad nosocomial, estadías prolongadas y mayores costos⁶. Diferentes experiencias han señalado la utilidad de la restricción de los antibióticos de mayor riesgo relativo para reducir la aparición de enfermedad por CD⁴, una necesidad que traspasa las fronteras de esta patología y que además constituye una alternativa de acción en las recientes normas ministeriales que regulan el uso de estos compuestos en los hospitales (resolución MINSAL N° 2170 del año 1999, que aprueba norma técnica N°43 sobre uso de antimicrobianos).

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Correspondencia a: Patricia Herrera R. Sección de Nefrología, Hospital Clínico Universidad de Chile, Santos Dumont 999, Santiago de Chile. Fono-fax: 214-2245.
E-mail: pherrera@ns.hospital.uchile.cl