Rev Méd Chile 2003; 131: 373-380

 

Concentraciones plasmáticas de digoxina en cuatro esquemas terapéuticos de uso común en la práctica clínica Rolando Reinbach H, Lorenzo Villa Z1, Paolo Giraudo T2, Reinaldo Venegas A, Pola Fernández R3. Digoxin plasma levels in patients using four common therapeutic schedules

 

 

 

 

 

 

 

Background: The different therapeutic schedules used for the prescription of digoxin have little theoretical support. Aim: To measure digoxin plasma levels in patients using four different prescription schedules. Patients and methods: Four groups of patients were studied. Group I corresponded to 56 patients taking digoxin 0.25 mg/day, from Monday to Friday. Group II corresponded to 30 patients taking digoxin 0.25 mg/day, from Monday to Saturday. Group III corresponded to 53 patients taking digoxin 0.25 mg/day continuosly. Group IV corresponded to 36 patients taking digoxin 0.125 mg/day continuosly. Plasma digoxin levels were measured in two consecutive Mondays before taking the daily dose of the drug. Serum creatinine was also measured and creatinine clearance was calculated. The therapeutic plasma concentration range was set between 0.5 and 2 ng/ml. Results: Mean plasma digoxin levels were 1.15±0.8 ng/ml in group I, 1.4±0.55 ng/ml in group II, 1.68±0.7 ng/ml in group III and 1.14±0.43 ng/ml in group IV. 93% of patients in group I, 80% of patients in group II, 75% of patients in group III and 94% of patients in group IV had therapeutic digoxin levels. A low creatinine clearance, an age over 65 and interactions with other drugs were risk factors associated with supratherapeutic levels, mostly seen in group II and group III with 20% and 24% respectively. Conclusions: Most patients using digoxin with different therapeutic schedules had plasma drug levels within the therapeutic range (Rev Méd Chile 2003; 131: 373-80).

(Key Words: Cardiotonic agents; Digoxin; Pharmacokinetics)

Recibido el 5 de agosto, 2002. Aceptado en versión corregida el 20 de enero, 2003.
Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Unidad Académica Hospital Las
Higueras de Talcahuano.
1Alumno Química y Farmacia
2Bioquímico
3Profesor Asistente Química y Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Concepción

El uso de digoxina en medicina, particularmente en cardiología es frecuente, siendo su principal indicación en la fibrilación auricular para el control de la frecuencia ventricular, sin desmerecer su utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, aun con ritmo sinusal^1,2,4,6-8,10.

Tanto la fibrilación auricular como la insuficiencia cardíaca son más frecuentes en personas de mayor edad, quienes debido a problemas propios del envejecimiento tienden a presentar menor masa corporal, disminución de la función renal y frecuentemente el uso de múltiples fármacos. Dado que la digoxina mantiene un estrecho margen terapéutico con los niveles de toxicidad, su uso requiere una dosificación cuidadosa, con claro conocimiento de su metabolismo, distribución, efectos adversos y la interacción con otros fármacos^{3,5,7,8,10,13}. El rango terapéutico fluctúa generalmente entre 0,5-2,0 ng/ml, con mayor eficacia a mayor concentración especialmente cronotrópica negativa en la fibrilación auricular, y en menor grado en su efecto inotrópico^4,12,15. La mayor concentración conlleva a su vez un mayor riesgo de toxicidad, al acercarse o sobrepasar el rango superior. Esto explicaría los diferentes esquemas terapéuticos que se observan en la práctica médica, basados generalmente en la respuesta clínica del paciente, pero sin un fundamento teórico que los avale.

El objetivo de este estudio es determinar concentraciones plasmáticas alcanzadas con el uso de digoxina en 4 esquemas terapéuticos, comúnmente observados en la práctica clínica.

Pacientes y método

Pacientes. Previo consentimiento informado, se incluyó un total de 175 pacientes, que cumplían con alguno de los esquemas terapéuticos a estudiar, y que estaban ingiriendo el fármaco al menos durante un mes previo al estudio. Se consideró este período, con el fin de asegurar un nivel plasmático más estacionario, sabiendo que con el uso de un comprimido de digoxina al día (0,25 mg), se logra la nivelación plasmática entre 7 y 10 días^3,5,8. Aquellos pacientes que mostraban cierta inseguridad en el esquema terapéutico en uso, fueron excluidos del estudio. Los pacientes provenían en su gran mayoría del policlínico de cardiología o pacientes hospitalizados del Hospital Las Higueras de Talcahuano, y en menor cantidad del policlínico de cardiología del Hospital Clínico Regional de Concepción o de una consulta particular.

Todos los pacientes tomaban digoxina del mismo laboratorio, en comprimidos ranurados de 0,25 mg. Las indicaciones del fármaco fueron preferentemente la presencia de fibrilación auricular con o sin insuficiencia cardíaca y la insuficiencia cardíaca con ritmo sinusal en un porcentaje menor. Los fármacos más comúnmente asociados al tratamiento fueron los inhibidores de la ECA, diuréticos, bloqueadores del calcio del grupo dihidropiridínicos y ocasionalmente antiarrítmicos.

Se estudiaron 4 esquemas diferentes de dosificación con digoxina:

· Grupo I: 0,25 mg de digoxina al día de lunes a viernes.
· Grupo II: 0,25 mg de digoxina al día de lunes a sábado.
· Grupo III: 0,25 mg de digoxina al día sin interrupción.
· Grupo IV: 0,125 mg de digoxina al día sin interrupción.

Procedimiento. A cada paciente se le tomó una muestra de sangre a partir de las 8 h AM en tubo sin anticoagulante durante dos lunes consecutivos, sin que el paciente hubiese ingerido el fármaco el día de la toma de muestra. Se determinó la digoxina plasmática en ng/ml, y la creatinina plasmática en mg/ml, esta última sólo en la primera muestra.

Se obtuvieron los antecedentes clínicos respecto al uso de otros fármacos, la edad, sexo, talla y peso, junto a una entrevista personal, inicialmente espontánea y luego dirigida a los diferentes síntomas adversos del fármaco en las 2 oportunidades, para cerciorarse de la adhesión al uso del fármaco en estudio, y precisar posibles efectos colaterales. La función renal de cada paciente fue calculada mediante el clearance de creatinina según la fórmula de Cockroft y Gault^5,7.

Clearance creatinina:	(140-edad) x peso real (kg)
	72 x creatinina en plasma (mg/dl)
x 0,85 (mujeres)

Se consideró insuficiencia renal en los pacientes con un clearance de creatinina calculado <50 ml/min. Como factores de riesgo adicionales de mayores niveles plasmáticos de digoxina se consideraron los pacientes mayores de 65 años y la interacción con algunos fármacos^{3,5,7,10,11,14}.

Técnica de laboratorio. Para la determinación de digoxina en plasma se empleó una técnica de enzima inmunoanálisis fluorimétrico.

El fundamento consiste en unir el fármaco presente en el plasma con anticuerpos antidigoxina. A la fracción ligada del anticuerpo se le agrega una enzima y luego un sustrato. La cinética enzimática se valora por fluorescencia.

La sensibilidad del método varía entre 0,3-4,0 ng/ml.

La concentración plasmática de digoxina considerada terapéutica para este estudio fue 0,5-2,0 ng/ml. Niveles subterapéuticos se consideran por debajo de 0,5 ng/ml y supraterapéuticos por sobre los 2,0 ng/ml.

Estadística. Los datos recolectados en este estudio se traspasaron a una base de datos en Excel 6.0, y se utilizó el programa STATA 6.0(r) para el análisis estadístico. Para determinar significación se utilizó el análisis de varianza de una vía, y a través de la dócima de Tukey HSD para la significancia entre los cuatro grupos.

Resultados

En la Tabla 1 se resume la información de los 4 grupos estudiados. Se observa un predominio de mujeres en los 4 grupos.

La edad promedio en los diferentes grupos es ligeramente superior a los 65 años, salvo en el grupo III con un promedio de 61 años, sin diferencias significativas. El peso y la estatura muestran una diferencia significativa de p <0,03 y 0,02, respectivamente, correspondiente a la diferencia existente entre los grupos I y III. El clearance de creatinina calculado menor de 50 ml/min, se presenta en un valor superior a 10%, con un máximo de 23% de los pacientes en el grupo II.

Se observó una relación directa entre las dosis de digoxina usadas y los niveles plasmáticos obtenidos en cada grupo, tanto para la primera como la segunda muestra, siendo mayor en los pacientes que mantienen una dosis diaria de 0,25 mg de digoxina en forma ininterrumpida.

No se observó diferencia significativa entre la primera y la segunda muestra en cada uno de los grupos (p=NS) Figura 1. Tampoco hubo diferencia significativa entre los niveles plasmáticos de digoxina promedio de los hombres y las mujeres en cada uno de los grupos. Tabla 2.

En la Figura 2 se presenta el número de pacientes con los niveles plasmáticos promedio de digoxina en rango subterapéutico, terapéutico y supraterapéutico de cada grupo.

El promedio de los valores de la primera y segunda muestra de digoxina plasmática que se encontraban en el rango terapéutico con el número de pacientes y su relación con el total, excluyendo por tanto los valores promedio subterapéuticos y supraterapéuticos, fue 1,01 ng/ml en el grupo I, 1,17 ng/ml en el grupo II, 1,39 ng/ml en el grupo III y 1,06 ng/ml en el grupo IV. Figura 3.

La Figura 4 muestra la distribución de los valores expresados en la figura anterior, subdivididos en tres intervalos de concentración de 0,5 ng/ml para cada grupo. El grupo I presenta el mayor porcentaje de pacientes en el intervalo inferior de concentración plasmática de digoxina, entre 0,5-0,99 ng/ml con 55%, 39% en el intervalo intermedio de 1,0-1,49 ng/ml, y 6% en el intervalo superior entre 1,50-1,99 ng/ml. El grupo IV igualmente se distribuye principalmente entre el intervalo inferior con 41%, el intermedio con 50% y el superior con 9% de los pacientes. El grupo II se distribuye con 33% de los pacientes en el intervalo inferior, 50% en el intervalo intermedio y 17% en el intervalo superior. El grupo III presenta la mayoría de los pacientes en el intervalo intermedio y superior con 38% y 44% respectivamente. Solo 18% aparece en el intervalo inferior del rango terapéutico.

Un total de 25 pacientes con niveles plasmáticos supraterapéuticos, aparecen distribuidos en cada grupo según la presencia de uno o más factores de riesgo enumerados previamente. Tabla 3.

Como único factor de riesgo presente, aparecen el clearance de creatinina <50 ml/min en 3 pacientes, la asociación con otros fármacos que interactúan con la digoxina en 5 pacientes, y la edad mayor de 65 años en 3 pacientes. Diez pacientes presentaron 2 ó 3 factores de riesgo, y sólo 4 de los 25 pacientes no presentaron algún factor de riesgo conocido. De estos 4 pacientes 3 correspondieron al grupo III y 1 paciente al grupo I.

De los fármacos que interactúan con la digoxina y usados adicionalmente en el tratamiento de algunos pacientes, sólo estaban la amiodarona en 10 pacientes y diltiazem en 1 paciente. Nueve de los 10 pacientes que usaron amiodarona presentaron niveles supraterapéuticos (Figura 5), 2 en el grupo II y 7 en el grupo III, 5 de ellos como único factor de riesgo. Todos mantenían un tiempo mínimo de al menos 2 meses de tratamiento, con una dosis de 1.200 a 1.400 mg semanales (6 a 7 comprimidos). El paciente con diltiazem también presentó nivel supraterapéutico de digoxina junto a un clearance de creatinina inferior a 50 ml/min y correspondió al grupo III. Sin embargo, la dosis de diltiazem usada era solo de 60 mg diarios.

En cuanto a la sintomatología atribuible al uso de digoxina, ningún paciente con nivel plasmático en rango subterapéutico o terapéutico presentó molestias, y en 7 de los 25 pacientes con niveles supraterapéuticos presentaron sintomatología (28%). El nivel plasmático promedio en los pacientes con sintomatología fue 3,09 ng/ml, y en los sin sintomatología alcanzó 2,53 ng/ml promedio, diferencia no significativa.

Figura 2. Porcentaje de pacientes según rango terapéutico del nivel plasmático promedio de digoxina alcanzado en cada grupo.

Figura 3. Nivel plasmático promedio de digoxina en rango terapéutico (0,5-2,0 ng/ml), y número de pacientes con relación al total en cada uno de los cuatro grupos.

Figura 5. Número de pacientes y rango terapéutico de digoxina promedio en pacientes en tratamiento adicional con amiodarona.

Discusión

Los niveles plasmáticos de digoxina obtenidos de los pacientes en la primera y en la segunda muestra no mostraron diferencias significativas en cada grupo, reflejando indirectamente un grado importante de adhesividad y cumplimiento con el tratamiento y una técnica estable. Los niveles plasmáticos alcanzados tanto en la primera como en la segunda muestra se relacionan claramente con las dosis de digoxina utilizadas en cada grupo. Podemos observar que los pacientes que utilizaban 0,25 mg al día, con interrupción del fármaco uno o dos días semanales, presentaban una baja proporcional en su nivel plasmático al reiniciar la terapia. El valor promedio de los pacientes que tomaban 0,125 mg diarios sin interrupción, mostró en este estudio un nivel plasmático muy similar al valor alcanzado en los pacientes, que tomaban 0,25 mg diarios de lunes a viernes, con dos días de interrupción semanal. Obviamente, el valor plasmático que se obtendría el día sábado en este último grupo de pacientes, debiera ser proporcionalmente más alto como lo muestra Gnocchi en su estudio⁹.

Hemos considerado el rango terapéutico entre 0,5 y 2,0 ng/ml, de acuerdo a estudios más recientes^6,8, y en los cuatro grupos se observó un alto porcentaje de pacientes con niveles plasmáticos dentro del rango terapéutico, especialmente los dos grupos con las dosis semanales más bajas. Sin embargo, estos valores promedio que se mantuvieron dentro del rango terapéutico, muestran en ambos grupos los niveles plasmáticos en los dos tercios más bajos de este rango. Sólo 4 pacientes del total estudiado presentaron niveles subterapéuticos.

Los pacientes que tomaban 0,25 mg diarios de digoxina de lunes a sábado o 0,25 mg diarios sin interrupción y con sus niveles plasmáticos dentro del rango terapéutico, mostraron valores que se mantenían preferentemente en el tercio intermedio o alto del rango. Son los dos grupos que presentaron el mayor porcentaje de niveles supraterapéuticos. Estos valores por sobre el nivel máximo recomendable, se observaron en pacientes que tenían factores de riesgo que pueden contribuir en su aumento, los cuales siempre deben tenerse presentes al usar digoxina^3,5,7,10. El clearance de creatinina inferior a 50 ml/min calculado según fórmula expresada previamente en este estudio, para el cual consideramos el peso real de cada paciente⁷. La interacción con otros fármacos como la amiodarona, quinidina, verapamilo y espironolactona^3,5, y la edad mayor de 65 años, en que la masa muscular tiende a disminuir^3,5,10,14, son también factores a considerar. La diferencia significativa del peso y la estatura observada entre el grupo I y el grupo III, probablemente influyeron en la decisión empírica del esquema utilizado en el uso de digoxina, no así en los resultados aparentemente. Si el sobrepeso estuviese dado por un mayor tejido adiposo, no tendría un rol importante, dado que la distribución de la digoxina en este tejido es muy baja.

En nuestro estudio hubo sólo cuatro pacientes con niveles supraterapéuticos que no tenían algún factor de riesgo de los ya mencionados anteriormente, y que en su mayoría correspondieron al grupo III con mayor dosis utilizada. Ninguno de ellos presentaba síntomas de intoxicación digitálica.

De los fármacos que interactúan con la digoxina subiendo los niveles plasmáticos, la amiodarona fue prácticamente la única en este estudio, mostrando un alto porcentaje de niveles supraterapéuticos de digoxina ante esta asociación, salvo en un paciente. Esta interacción de la amiodarona con la digoxina está ampliamente descrita en la literatura, y se repite en forma clara en este estudio^5,8,10.

Sólo 28% de los pacientes con niveles plasmáticos supraterapéuticos de digoxina presentaron sintomatología atribuible a ella. Debe recordarse, que si bien la sintomatología de una intoxicación digitálica tiene relación más directa con niveles plasmáticos por sobre el rango terapéutico, no necesariamente ocurre así, existiendo otros factores agravantes que deben tenerse presentes, especialmente el potasio plasmático disminuido, con riesgo adicional de arritmias graves.

Las limitaciones de este estudio las constituyen el haber evaluado solamente la forma comercial de la digoxina distribuida para los hospitales del Ministerio de Salud, lo cual pudiera tener diferencias en la biodisponibilidad, comparándola con otra forma comercial. Tampoco se evaluaron los factores que aumentan la sensibilidad tisular a la digoxina, como la hipokalemia, hipercalcemia, hipotiroidismo u otros.

Como conclusión podemos mencionar que en la práctica clínica se utilizan diferentes esquemas terapéuticos de digoxina, siendo frecuentes aquellos con suspensión del fármaco durante dos días semanales o con medio comprimido diario sin interrupción. Estas dosis alcanzan niveles plasmáticos cuyos valores se encuentran en un alto porcentaje en la zona inferior o intermedia del rango terapéutico, pudiendo por tanto aumentarse la dosificación si las condiciones clínicas lo requieren, y si consideramos adecuadamente los factores de riesgo que pueden aumentar los niveles plasmáticos y la sensibilidad tisular a la digoxina.

Referencias

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Correspondencia a: Rolando Reinbach H. Facultad de Medicina, Universidad de Concepción. Fax: (41) 280052. E-mail: rreinbach@hotmail.com