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INTRODUCCIÓN
La calcificación vascular es un proceso por el que las células de músculo liso vascular se desdiferencian a osteoblastos y se forma hueso en un lugar donde no corresponde. La calcificación vascular constituye un importante problema de salud pública que irá aumentando como consecuencia del envejecimiento poblacional. Datos propios derivados del estudio europeo sobre osteoporosis vertebral estimaban una prevalencia de calcificación aórtica abdominal en población general mayor de 50 años de un 38 %, más frecuente en el hombre (46 %) que en la mujer (30 %) (1). La aorta abdominal es uno de los primeros lechos vasculares donde se observa la calcificación aterosclerótica, que a menudo precede al desarrollo de la calcificación de la arteria coronaria (2,3). La calcificación aórtica abdominal contribuye a la rigidez arterial y es un fuerte predictor de eventos cardiovasculares y mortalidad (4).
Muchos factores clásicos se han relacionado con la calcificación aórtica abdominal entre los que destacan la edad, hipertensión arterial, hábito tabáquico, hiperlipidemia, diabetes mellitus, sobrepeso, entre otros, pero es difícil disponer de un biomarcador que nos ayude a valorar la presencia de calcificación aórtica abdominal antes de que sus consecuencias empiecen a manifestarse. La gamma glutamil transferasa (GGT) es una enzima que se ha utilizado como marcador de enfermedades hepatobiliares y del consumo de alcohol, pero también es sabido que los niveles séricos de GGT representan un verdadero marcador de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Estudios previos han mostrado que los niveles séricos de GGT, incluso dentro del rango normal, se asocian con factores de riesgo ateroscleróticos y son predictores de futuras cardiopatías, hipertensión, accidentes cerebrovasculares, síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2 (5-8).
Un metaanálisis mostró una relación entre GGT y la incidencia de eventos cardiovasculares independientemente del consumo de alcohol (9). Varios estudios se han realizado sobre calcificación aórtica coronaria y niveles séricos de GGT, pero en cohortes transversales (10-13), por lo que se hace necesario algún estudio que además de confirmar estos hallazgos en la aorta abdominal y en nuestro entorno geográfico, sean capaces de demostrar si no causalidad una asociación más robusta que la encontrada en los estudios anteriormente mencionados por su carácter transversal. Por tanto, el objetivo de este estudio fue valorar la capacidad predictiva de la GGT en la prevalencia y progresión de la calcificación aórtica abdominal y en los cambios en densidad mineral ósea (DMO) en columna lumbar y cuello femoral en población general no seleccionada de hombres y mujeres mayores de 50 años.
MATERIAL Y MÉTODOS
Este estudio se realizó con datos pertenecientes a un proyecto europeo diseñado para conocer la prevalencia de fractura vertebral (European Vertebral Osteoporosis Study - EVOS) (14), del que participó la Unidad de Gestión Clínica de Metabolismo Óseo del Hospital Universitario Central de Asturias.
Se seleccionaron aleatoriamente del registro municipal de Oviedo 308 hombres y 316 mujeres mayores de 50 años. El protocolo al que hace referencia este estudio consistió en la cumplimentación de un cuestionario sobre factores de riesgo relacionados con osteoporosis, dos radiografías laterales dorso-lumbares (el estudio radiográfico no se completó solo en 2 casos), recogida de mediciones antropométricas como altura y peso para determinar el índice de masa corporal (IMC). Todos los sujetos tenían suficiente capacidad ambulatoria para subir dos pisos sin ascensor y el 99 % vivía en su propio domicilio.
A los 4 años se les invitó a repetir el estudio radiológico, mediciones antropométricas, un cuestionario sobre factores de riesgo de osteoporosis y un estudio bioquímico. En el segundo control participaron 402 sujetos (213 mujeres y 189 hombres). Se dispuso de todos los datos al inicio y a los 4 años en 326 sujetos.
EVALUACIÓN DE LA PROGRESIÓN DE CALCIFICACIÓN VASCULAR
La calcificación aórtica abdominal fue evaluada por 2 investigadores independientes y se definió y clasificó en grado 0 (ausente), grado 1 (leve-moderada) y grado 2 (severa). Calcificaciones aisladas puntiformes, una calcificación lineal visible en menos de 2 cuerpos vertebrales o una placa densa calcificada se definió como calcificación leve-moderada (1). La presencia de una calcificación lineal visible a lo largo de al menos 2 cuerpos vertebrales y/o la presencia de dos o más placas densas calcificadas se definió como calcificación severa. El grado de concordancia intra e inter observador en el análisis de las radiografías fue del 92 % y 90 %, respectivamente, con un coeficiente Kappa de 0,78 y 0,73, datos que indican una buena reproducibilidad (1).
La progresión de la calcificación aórtica se determinó comparando las radiografías realizadas en el inicio con las realizadas a 4 años. Se definió como “progresión” de calcificación aórtica cuando coexistió aumento de magnitud de la calcificación aórtica basal a la par que aparición de nuevas calcificaciones comparando las radiografías del inicio con las realizadas 4 años más tarde.
EVALUACIÓN DENSITOMÉTRICA
La DMO se midió con un densitómetro Hologic® QDR-1000 DXA (Hologic Inc., Waltham, MA). En todos los casos, se analizaron la columna lumbar antero-posterior (L2-L4) y la densidad de fémur derecho. Para la evaluación de la DMO lumbar, se excluyeron 4 sujetos con artrosis degenerativa marcada. Los coeficientes de variación (CV) fueron de 1,2 % y 1,9 % respectivamente (1). El control de precisión y calidad fue realizado diariamente con un phantom de columna lumbar, con el que se obtuvo un CV de 0,0 ± 0,1 %. En el cuarto año se determinó la DMO en las mismas áreas utilizadas en el primer estudio, el porcentaje de cambio entre ambas mediciones fue utilizado para evaluar los cambios en DMO.
ANÁLISIS BIOQUÍMICO
En el estudio basal no se realizó estudio bioquímico. A los 4 años, se tomó una muestra de sangre y orina en ayunas a cada sujeto participante en el estudio. Una vez separado el suero, este último y la orina, se mantuvieron congeladas a -80 °C hasta su cuantificación. Se midió calcio, creatinina, fósforo, fosfatasa alcalina total, gamma glutamil transferasa (GGT) y fosfatasa ácido tartrato resistente sérica utilizando un autoanalizador (Hitachi Mod. 717, Ratigen, Alemania). Los niveles séricos de calcidiol (25OHD) se determinaron mediante extracción previa con acetonitrilo (IDS, Ltd., Bolton, Reino Unido), cuyos coeficientes de variación (CV) intra e interensayo fueron respectivamente del 5,2 % y del 8,2 %.
Los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D se midieron por radioinmunoensayo (IDS, Ltd.); Los CV intra e interensayo fueron 6,5 % y 9 %, respectivamente. Los niveles PTH intacta y osteocalcina se midieron por radioinmunoensayo (Instituto Nichols, San Juan de Capistrano, CA); los valores de CV intra e interensayo fueron 2,6 % y 5,8 % para PTH y 4,5 % y 5,1 % para osteocalcina, respectivamente.
Todos los estudios realizados siguieron los principios enunciados en la declaración de Helsinki y fueron formalmente aprobados por el Comité de Ensayos Clínicos del Principado de Asturias.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
El análisis de los datos se llevó a cabo utilizando la versión 25.0 de SPSS para Windows. Las variables cuantitativas se analizaron mediante t de Student para las que tenían distribución normal y U de Mann-Whitney para las que tenían distribución no normal. Las variables cualitativas se analizaron por chi-cuadrado.
Se realizó análisis multivariante de los cuartiles de GGT con presencia de calcificaciones aórticas abdominales y con progresión y/o aparición de nueva calcificación aórtica abdominal utilizando regresión logística ajustando por edad, sexo, IMC, hábito tabáquico e ingesta de alcohol.
Se realizó igualmente análisis multivariante de los niveles más elevados de GGT (cuartil 4, los otros 3 se agruparon en 1) respecto a los cambios en DMO utilizando regresión lineal logística ajustando por edad, sexo, IMC, hábito tabáquico e ingesta de alcohol.
RESULTADOS
La tabla I muestra las características clínicas, datos antropométricos y valores bioquímicos diferenciados en hombres y mujeres. La edad media fue similar (68 años) con un IMC superior en las mujeres. En los hombres, la densidad mineral ósea (DMO) a nivel de columna lumbar y cuello femoral, el hábito tabáquico y la ingesta semanal de unidades de alcohol >7 fue muy superior a la encontrada en mujeres, al igual que la prevalencia y la progresión de calcificación aórtica abdominal. De los parámetros bioquímicos destacó una creatinina sérica superior en hombres, así como niveles séricos de calcidiol y de GGT. Por el contrario, en mujeres fueron más elevados los niveles séricos de fósforo, PTH y osteocalcina.
Tabla I. Variables clínicas, antropométricas y marcadores bioquímicos del metabolismo óseo y mineral separadamente en hombres y mujeres.
Para poder categorizar el efecto que GGT podría tener sobre la calcificación aórtica abdominal, se dividieron los niveles séricos de GGT en cuartiles. A nivel global, la presencia y progresión de calcificación aórtica abdominal (nuevas calcificaciones aórticas abdominales o aumento en severidad respecto al basal) fue significativamente inferior en el cuartil más bajo de GGT respecto a los otros cuartiles (40 % vs. 58 %, p = 0,021; 24 % vs. 44 %, p = 0,022) (Tabla II). Comparado con el cuartil más bajo de GGT (referencia), el análisis de regresión logística ajustado por edad, IMC, sexo, hábito tabáquico e ingesta de alcohol mostró que los cuartiles 2 y 4 se asociaron con aumentos en la presencia de calcificación aórtica abdominal [odds ratio (OR) = 2,53, intervalo de confianza del 95 % (IC 95 %) = (1,22-5,25) y OR = 3,04, IC 95 % = (1,36-6,77)] y que los cuartiles 2, 3 y 4 se asociaron con aumentos en la progresión de calcificación aórtica abdominal [OR = 2,24, IC 95 % = (1,07-4,67); OR = 2,35, IC 95 % = (1,09-5,07) y OR = 3,47, IC 95 % = (1,56-7,70)].
Tabla II. Prevalencia y progresión de calcificación aórtica abdominal de acuerdo a los niveles de GGT en cuartiles en el global de la población.
En cada cuartil se representa el número y porcentaje de individuos con prevalencia y progresión de CAA.
Dado el posible efecto del consumo de alcohol sobre los niveles de GGT, se analizaron las asociaciones separadamente por sexo. De forma univariante no hubo una clara tendencia de la prevalencia y progresión de calcificación aórtica abdominal en función de los niveles de GGT por cuartiles (Tabla III). Sin embargo, el análisis de regresión logística separadamente por sexos y ajustado por edad, IMC, hábito tabáquico e ingesta alcohólica mostró que tanto en hombres como mujeres los valores más elevados de GGT (cuartil 4) se asociaron con la progresión de calcificación aórtica abdominal [OR = 3,27, IC 95 % = (1,14-9,36) y OR = 3,26, IC 95 % = (1,03-10,29) respectivamente]. No hubo efecto con respecto a la prevalencia de calcificación aórtica abdominal.
Tabla III. Prevalencia y progresión de calcificación aórtica abdominal de acuerdo a los niveles de GGT en cuartiles separadamente por sexos.
En cada cuartil se representa el número y porcentaje de individuos con prevalencia y progresión de CAA.
Ya que los niveles de GGT se asocian independientemente con la progresión de calcificación aórtica abdominal en ambos sexos y teniendo en cuenta la asociación entre el proceso de calcificación y la desmi- neralización ósea, se analizaron los cambios en DMO entre las dos visitas. Se observó que, a nivel lumbar y solo en mujeres, los niveles séricos más elevados de GGT (cuartil 4) tenían mayores pérdidas de DMO respecto a los otros tres cuartiles de GGT agrupados conjuntamente (Tabla IV). El análisis de regresión lineal ajustado por edad, IMC, hábito tabáquico e ingesta de alcohol mostró que el cuartil con los niveles séricos mayores de GGT se asoció significativamente con los cambios en DMO a nivel lumbar (coeficiente beta estandarizado = 0,245, p = 0,004). En el cuello femoral no se encontraron diferencias significativas en las mujeres, si bien la tendencia fue la misma (p = 0,090). En los hombres no encontramos ningún efecto en los dos segmentos óseos analizados (Tabla IV). Con el resto de segmentos óseos disponibles (trocánter, cadera total o triángulo de Ward) tampoco se encontraron asociaciones con los niveles séricos de GGT, ni en hombres ni en mujeres (datos no mostrados).
DISCUSIÓN
Los resultados de este estudio muestran una clara asociación de los niveles séricos de GGT y la calcificación aórtica abdominal en una cohorte de hombres y mujeres de una edad media de 68 años, como ya se había objetivado en otros estudios en calcificación aórtica coronaria (10-13). El análisis separadamente por sexos mostró que en ambos sexos el cuartil más elevado de GGT se asoció con la progresión de calcificación (más de 3 veces) que agrupa a las nuevas calcificaciones y a la progresión en la severidad de las ya existentes. Otros autores también han observado que la GGT se asoció independientemente con la calcificación aórtica coronaria solo en mujeres, pero no en hombres (11). Sin embargo, otros autores encuentran en ambos sexos esa asociación (10,13) o solo en hombres (12). Todos estos trabajos proceden de estudios transversales, pero no de seguimiento como sería en nuestro caso la progresión de la calcificación aórtica abdominal.
La aterosclerosis podría ser un paso previo a la calcificación vascular y es bien conocida la relación entre la GGT y la aterosclerosis, pero los mecanismos exactos no están dilucidados (15). Hay algunos mecanismos propuestos. El primer mecanismo es que la GGT esté relacionada con muchos de los factores de riesgo ateroscleróticos. Estudios previos mostraron que los niveles séricos de GGT estaban relacionados con hipertensión, síndrome metabólico y diabetes mellitus (8,16-18) y que aumentan en la resistencia a la insulina (19). El segundo mecanismo propuesto es que la GGT es un biomarcador de estrés oxidativo. A nivel fisiológico, la GGT actúa como un catalizador proteico en la degradación de glutatión, el principal antioxidante tiol del cuerpo, por tanto podría ser considerado un marcador proaterogénico (20). El tercer mecanismo propuesto es la inflamación crónica subclínica. Estudios previos demostraron una relación entre niveles de GGT y niveles de PCR (21,22). Sabemos que la inflamación es un mecanismo importante en todas las etapas de la enfermedad cardiovascular (23). GGT media la interco- nversión del mediador inflamatorio leucotrieno C4 que contiene glutatión en leucotrieno D4 (24). El cuarto mecanismo propuesto es la capacidad directamente aterogénica de GGT. Algunos estudios identificaron GGT enzimáticamente activa en el ateroma coronario y carotídeo en el momento de la aterectomía quirúrgica (25,26). Se ha propuesto que la GGT puede participar en la progresión de la enfermedad al modular uno o más de los procesos sensibles a redox involucrados en la aterosclerosis (20,25).
No solo se ha encontrado asociación entre los niveles séricos de GGT y calcificación aórtica coronaria. Varios trabajos también han asociado los niveles séricos de GGT asociados con calcificación valvular (27,28). El papel de la GGT en el equilibrio tisular de calcio se estudió previamente por Niida y colaboradores (29), quienes demostraron que una sobreexpresión de GGT en ratones transgénicos aceleró la reabsorción ósea y causó osteoporosis, probablemente estimulando el receptor activador del ligando kappaB del factor nuclear (RANKL) (30). En mujeres en nuestro estudio sí que los valores más elevados de GGT también se asociaron con mayores pérdidas óseas a nivel lumbar, con una tendencia, aunque no significativa a nivel del cuello femoral. Tal vez el hecho de mirar calcificaciones aórticas en la zona próxima a la columna haya contribuido a una ausencia de relación con otro segmento óseo como la cadera, si consideramos acertada la teoría de que una mayor desmineralización ósea conduce a una mayor calcificación (1). Habría que haber observado la calcificación femoral para ver si esta se asociaba o no con los cambios en DMO a nivel femoral. En los hombres, no pudo observarse ningún efecto probablemente por esa mayor tendencia a la osteoporosis en el caso del sexo femenino.
Este estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar, la determinación sérica de GGT solo se realizó en el segundo corte transversal lo que limita las asociaciones encontradas. En segundo lugar, otra posible limitación de este estudio es que la calcificación aórtica puede estar superpuesta o yuxtapuesta con las vértebras lumbares y conducir a aumentos en los valores de DMO, no debidos a cambios reales en masa ósea. Sin embargo, este hecho no limitaría nuestros resultados, al contrario, los reforzaría ya que la superposición de las calcificaciones aumentaría, pero no disminuiría, la DMO, reduciendo la asociación real entre la progresión de las calcificaciones vasculares y la disminución de DMO como algunos estudios sugieren (1). Por otro lado, la evaluación de la calcificación vascular fue realizada por radiología simple y no por técnicas más sensibles. También es posible que algunas de las personas que acudieron al segundo control a los 4 años, lo hubieran hecho al encontrarse en peor condición física respecto a los que no acudieron al mismo, si bien no se encontraron sesgos claros de selección (31).
A pesar de estas limitaciones, el estudio tiene también importantes fortalezas como fue la adecuada respuesta de los sujetos que participaron en el estudio tanto a nivel basal (50 %) (32), como a los 4 años del periodo de seguimiento (70 %). El grado de reproducibilidad entre los observadores para la valoración de la calcificación vascular avala su uso como criterio diagnóstico. Por último, a diferencia de otros trabajos, este estudio fue prospectivo y no transversal como la mayoría de los que han podido referenciarse. Esto refuerza la validez de los resultados encontrados y su mayor grado de asociación.
A modo de resumen podemos afirmar que los niveles elevados de GGT se asociaron con la presencia y progresión de calcificación aórtica abdominal y en mujeres con mayores pérdidas de DMO a nivel lumbar. De forma separada por sexos, los valores más elevados de GGT se asociaron con la progresión de calcificación aórtica abdominal lo que confirma la utilidad de este marcador como factor de riesgo de daño cardiovascular con independencia del sexo y del consumo de alcohol.
