Abstract
This review resumes different basic aspects of the protein family called Metalloproteases-Disintegrins (ADAM´s: A Disintegrin and Metalloprotease ). Because the high extension of the topic, in relationship with the multiple functions that they develop in biological organisms, it could be so extents to make a total recompilation of all aspects from this protein family where it is involved. However, it will emphasize the snake venoms metalloproteases-disintegrins complex.

Key words
integrins, disintegrins, metalloproteases, snake venom

Las Integrinas

Se define como integrina a la superfamilia de glicoproteínas de membrana que median la adhesión de células con la matriz extracelular y células entre si mismas, siendo consideradas como el mayor y más importante grupo de receptores para proteínas de la matriz extracelular. El término fue introducido para denotar que los receptores estaban compuestos por glicoproteínas integrales de membranas envueltas en la asociación de la matriz con el citoesqueleto. Son, entonces, responsables de proveer el nexo funcional entre el ambiente extracelular y el citoesqueleto, factor que resulta fundamental para los mecanismos de adhesión y migración celular y la propagación de varios tipos de sistemas de señalización (Dzamba, 2001).

Todas la integrinas se encuentran estructuradas como heterodímeros asociados de forma no covalente. Basándose en la similitud de secuencia, el sistema de nomenclatura propuesto para la designación de las integrinas, categoriza las subunidades individuales de cada heterodímero como y ß, ambas del tipo transmembrana, cuyas combinaciones definen la propiedad adhesiva y de señalización. La mayor parte de la proteína se encuentra expuesta hacia el medio extracelular, mientras que el citoesqueleto de actina y la maquinaria de señalización se encuentran asociados al pequeño dominio citoplasmático. Ambas subunidades son diferentes con baja homología en sus secuencias (Dzamba, 2001). Dzamba, (2001) también reporta, dentro del grupo de los mamíferos, la existencia de al menos 18 subunidades y alrededor de 8 subunidades ß. Las subunidades ß contienen entre 760 y 790 residuos aminoacídicos mientras que las subunidades presentan tamaños de entre 1000 y 1200 residuos. Los dominios extracelulares de las subunidades ß presentan 56 residuos de cisteína, la mayoría de los cuales se localizan dentro de un rango de 260 aminoácidos, separados de la membrana plasmática por aproximadamente 50 residuos. Por su parte, las subunidades contienen siete secuencias repetitivas de aproximadamente 60 aminoácidos cada una, que incluyen motivos EF HAND, con una secuencia consenso del tipo DxDxDGxxD, capaces de atrapar cationes divalentes. Estos motivos son importantes para mantener la capacidad de adhesión de la integrina y los cambios conformacionales que afectan al receptor por el ligando (Dzamba, 2001). También se reporta que la mitad de las subunidades encontradas en las integrinas de mamíferos carecen del sitio de proteólisis extracelular, pero contienen un dominio de inserción (I-Domain “Inserted Domain”) cerca de la región N-terminal. Cada Dominio I está constituído por una hoja beta rodeada por siete alfa hélices (Dzamba, 2001). Las figuras 1 y 2 proponen dos esquemas diferentes para descripción de la estructura de las integrinas.

El principal determinante de la especificidad de la interacción entre los ligandos es la composición de las subunidades y ß de cada tipo de molécula. Muchas de las integrinas poseen la capacidad para reconocer la secuencia RGD presente en varios tipos de proteína, pero esto no garantiza que dos proteínas que posean esta secuencia puedan ser reconocidas por un mismo receptor. Esto ha llevado a considerar la probabilidad de que sean la secuencias flanqueantes a la RGD y las diferentes conformaciones tanto de los sitios adhesivos como de los bolsillos de unión los que definan esta situación (Dzamba, 2001).

Otro factor es el relacionado con la existencia de diferentes estados de activación de las integrinas, siendo definido el estado de activación como el cambio en la afinidad por su ligando por un receptor individual. Al proceso regulatorio capaz de modificar la afinidad, se define como Modulación de la Afinidad, que es disparado a través de un sistema de señales del tipo “inside out”, siendo entonces una forma rápida para regular las funciones adhesivas en respuesta a varios estímulos fisiológicos (Dzamba, 2001). Ente los mecanismos involucrados en la regulación de la interacción con el ligando se encuentra la presencia de iones metálicos , como lo sugiere la existencia de los motivos EF – Hand y MIDAS (Metal Ion Dependent Adhesión Sites), los cuales pueden modular positiva o negativamente. Por ejemplo, el Mn+2 conlleva al aumento de la afinidad de receptor por su ligando, mientras que Ca+2 estabiliza conformaciones de baja afinidad o estados de reposo. Adicionalmente, se consideran los fenómenos de “clustering” o agrupamiento de receptores como otra forma de aumentar la afinidad por su ligando, el cual es independiente del estado de activación del receptor mediado por cambios conformacionales. En este modelo, la presencia de ligandos multivalentes o la asociación de receptores con el citoesqueleto pueden limitar la difusión de la moléculas por la membrana incrementando de esta manera la fuerza adhesiva de la interacción (Dzamba, 2001).

Las funciones de las integrinas como mediadoras de adhesión y fusión celular (célula – célula y célula – matriz), por la activación e inhibición de señales, se lleva a cabo a través de dos tipos de sistemas de señalización, uno cuyo origen es la propia célula portadora de la integrina hacia el exterior y otro que proviene del medio externo hacia la célula y que modula su función. El primero se conoce como “inside – out signaling” mientras que el segundo se conoce como “outside – in signaling”. En el “inside – out signaling”, el aumento de afinidad de los receptores, por cambios conformacionales, es mediada por la activación previa de sistemas de señales intracelulares propios. Un ejemplo es el sistema de activación de la integrina GPIIb/IIIa, receptor del fibrinógeno (Figura 3), en cual se encuentra en todo momento expuesto, pero es a través de señales mediadas por la interacción de la plaqueta con ligandos como el colágeno, el ADP y la trombina que la GPIIb/IIIa sufre el cambio conformacional necesario para elevar su nivel de afinidad y desencadenar la agregación plaquetaria (Dzamba, 2001). El segundo sistema de señales “outside – in signaling”, se dispara al ocurrir la interacción de la célula con alguno de sus ligandos para mediar la adhesión la matriz extracelular influenciando de esta manera eventos como el ciclo de división celular, cambios en la expresión génica, migración celular y rearreglo del citoesqueleto (Figura 4) (Dzamba, 2001).

Se ve entonces la importancia de las integrinas como moléculas responsables de numerosos procesos fisiológicos en donde resulta vital el contacto directo entre las células intervinientes, sirviendo no solo como molécula puente para interacción intercelular, sino también como molécula puente ente la matriz extracelular y el citoesqueleto de la célula, a través de la cual se intercambian señales celulares.