Las osteopatías metabólicas son el resultado de diferentes alteraciones en el fenómeno de remodelación ósea. La osteoporosis, en concreto, deriva en primer término del desarrollo de un balance negativo entre la cantidad de hueso destruida por los osteoclastos y la apuesta por los osteoblastos en cada unidad de remodelación y, en segundo lugar, de la existencia de un número de unidades de remodelación activas superior a lo normal.
Siendo, por tanto, la osteoporosis consecuencia de un trastorno de la remodelación ósea, diversos autores han abordado la investigación sobre el tratamiento de esta enfermedad estudiando los mecanismos reguladores de la misma, con el afán de identificar aspectos sobre los que poder intervenir para modificarla 1,2.
Desde hace unos años se sabe que en la formación de los osteoclastos intervienen células inmaduras de estirpe osteoblástica, las cuales poseen en su membrana una proteína (RANKL, o ligando del RANK) capaz de unirse a un receptor (RANK, receptor activador del factor nuclear κ-B) presente en los preosteoclastos y osteoclastos. Dicha unión determina la puesta en marcha en estas células de fenómenos de diferenciación y de activación, así como de inhibición de la apoptosis. Por otra parte, las mismas células inmaduras de estirpe osteoblástica que expresan en su superficie el RANKL producen y segregan una proteína denominada osteoprotegerina (OPG), con afinidad por éste. La unión de la OPG al RANKL impide el acceso del mismo al RANK, y por tanto la diferenciación y la activación osteoclásticas1-4.
El efecto «protector del hueso» de la OPG se ha comprobado en ratones manipulados genéticamente. Los animales transgénicos que hiperexpresan el gen de la OPG desarrollan una osteopetrosis, mientras que la carencia de esta proteína determina la aparición de una osteoporosis. En estudios in vivo realizados en animales de experimentación se ha comprobado que la administración de OPG bloquea el efecto resortivo mediado por la hormona paratiroidea (PTH) y previene la pérdida de masa ósea que presentan las ratas ovariectomizadas. También se ha estudiado el efecto de la OPG en animales con distintos tumores inducidos experimentalmente, observándose que esta proteína posee un efecto antihipercalcemiante en ratones con hipercalcemia tumoral humoral. Además, la administración de OPG reduce la osteólisis e hipercalcemia en ratones con metástasis óseas, disminuye el dolor relacionado con las mismas y mejora la osteopenia secundaria a la inmovilización. Incluso es capaz de prevenir la aparición de metástasis blásticas por cáncer de próstata en algunos modelos murinos1,3,4.
El único estudio realizado con OPG en seres humanos ha sido el llevado a cabo por Bekker et al5 en 52 mujeres postmenopáusicas. Estos autores comprobaron que la administración de una inyección subcutánea de OPG provocaba una rápida e intensa disminución de los marcadores bioquímicos de la remodelación que se mantenía durante casi 4 semanas, sin apreciarse especiales efectos secundarios. Por lo tanto, la OPG podría ser útil en el tratamiento de algunas osteopatías en que se encuentra exaltada la resorción ósea, como la osteoporosis, la enfermedad de Paget, etc. No obstante, deben realizarse más estudios que confirmen la eficacia antirresortiva de esta sustancia, así como sus efectos sobre la masa ósea y las fracturas. Además, dadas las acciones que ejerce el sistema RANK-RANKL-OPG sobre otras células y tejidos del organismo (regulación de la apoptosis, modulación del sistema inmune, etc), habrá que determinar si el tratamiento crónico con OPG puede acompañarse de otras manifestaciones extraesqueléticas.
Antes de que comience la fase de resorción, los osteoclastos deben fijarse al hueso. Esto se consigue merced a la afinidad de una integrina presente en la superficie de los osteoclastos (la αvβ3) por determinadas proteínas de la matriz ósea (vitronectina, fibronectina). Por otra parte, tal unión se sigue de la activación en el osteoclasto de la quinasa p60c-src, molécula que interviene en la organización del citoesqueleto del osteoclasto, lo que permite a estas células adoptar la típica configuración que caracteriza al osteoclasto activo, con el borde rugoso o «en cepillo»1,2. Los ratones que carecen de la unidad β3 de la integrina αvβ3 desarrollan una osteopetrosis y la adición in vitro de sustancias capaces de bloquear esta integrina (disintegrinas como la equistatina o la kristrina, péptidos que contienen la secuencia arginina-glicina-ácido aspártico, anticuerpos anti-αvβ3) provocan la retracción y separación de los osteoclastos del hueso. También se ha demostrado el efecto antirresortivo y protector del esqueleto de estas sustancias cuando se inyectan a animales de experimentación (ratones con hiperparatiroidismo inducido, ratas ovariectomizadas o con osteopenia secundaria a inmovilización). Finalmente, Rodan et al han conseguido desarrollar un profármaco que administrado por vía oral consigue prevenir la pérdida de hueso en ratas ovariectomizadas1.
A diferencia de la αvβ3, la quinasa p60c-src es una sustancia ubicua que está presente en la mayoría de las células del organismo, especialmente en las neuronas y en las plaquetas. Sin embargo, los ratones manipulados genéticamente que no poseen esta quinasa desarrollan una osteopetrosis que no se acompaña de otras manifestaciones extraesqueléticas. La inhibición de la quinasa, lograda generalmente con fosfopéptidos, provoca tanto in vitro como in vivo una disminución de la actividad resortiva de los osteoclastos, por lo que, al igual que sucede con los inhibidores de la αvβ3, podrían en un futuro utilizarse como antirresortivos en algunas osteopatías metabólicas.
Tras fijarse a las superficies óseas, los osteoclastos maduros comienzan a resorber hueso. El mecanismo principal de disolución del componente mineral, que precede al de las fibras colágenas, está mediado por la secreción de hidrogeniones. Este proceso de secreción se realiza en la zona en cepillo a través de un mecanismo de transporte activo ATPasa-dependiente. La fuente de H+ procede de la transformación previa de CO2 y H2O en CO3H2, gracias a la acción de la anhidrasa carbónica, enzima presente en los osteoclastos. La ATPasa de los osteoclastos tiene la peculiaridad de poseer una subunidad de 116 kD que no está presente en otras células del organismo. De hecho, los ratones que carecen del gen de esta subunidad presentan una osteopetrosis2. Se han conseguido desarrollar una serie de sustancias (derivados de la bafilomicina) que actúan in vitro inhibiendo la bomba de H+ y disminuyendo la actividad resortiva de los osteoclastos. También se ha utilizado alguna de estas moléculas in vivo, demostrándose que son capaces de frenar la resorción ósea en ratones con hiperparatiroidismo inducido y de prevenir a su vez la pérdida de hueso que sufren las ratas ovariectomizadas6. La anhidrasa presente en los osteoclastos (anhidrasa carbónica II) se encuentra también en otros tejidos por lo que, a diferencia de lo que sucede con la ATPasa, no parece ser una buena diana sobre la que se pueda actuar para frenar la actividad osteoclástica. De hecho, los pacientes con déficit congénito de esta enzima presentan un síndrome caracterizado por retraso mental, acidosis tubular renal y osteopetrosis.
La secreción de H+ facilita la disolución del cristal de hidroxiapatita y, además, crea las condiciones de pH idóneas (pH: 4,5) para que actúen las enzimas lisosomiales que disuelven la matriz orgánica. La más importante de ellas es la catepsina K, enzima lisosomial específica de los osteoclastos, aunque también colaboran en este proceso otras proteinasas como las metaloproteinasas 2, 9 y 13 que se encuentran enterradas en la matriz, por lo que también se las conoce con el nombre de matrixinas.
La ausencia de catepsina K en ratones knock-out determina la aparición de una osteopetrosis2. Además, recientemente se ha señalado que los pacientes con picnodisóstosis, enfermedad autosómica-recesiva que cursa con osteoesclerosis, presentan una mutación en el gen que codifica esta enzima. Existen distintos compuestos capaces de bloquear la acción de la catepsina K. Generalmente se trata de derivados de las cianamidas, diazilhidracinas o péptidos aldehídicos, que actúan in vitro disminuyendo la actividad osteoclástica. También se han ensayado in vivo, demostrando que poseen un efecto antihipercalcemiante en los ratones con hiperparatiroidismo inducido. Recientemente, se ha comprobado que alguno de los inhibidores de la catepsina K disminuyen la respuesta de los marcadores de la remodelación en primates con déficit estrogénico, por lo que cabe la posibilidad de que, en un futuro próximo, puedan utilizarse estos compuestos en seres humanos7.
Tras un período de aparente inactividad van llegando al hueso los precursores de los osteoblastos que proliferan y se diferencian a osteoblastos maduros llenando con nuevo tejido óseo el hueco previamente labrado por los osteoclastos. No se conocen con exactitud los mecanismos íntimos que determinan el acoplamiento entre los osteoblastos y los osteoclastos, aunque se cree que intervienen algunos factores de crecimiento que, enterrados en la matriz ósea al formarse la misma, son liberados desde ella cuando es destruida. Recientemente se ha comprobado que los genes que codifican la OPG y el RANKL tienen en común el poseer lugares de unión para un factor de transcripción denominado Cbfa1 (core binding factor a1) que desempeña un papel esencial en la diferenciación y activación de los osteoblastos, lo que podría explicar el acoplamiento entre las células que intervienen en la resorción y la formación del tejido óseo. Los factores de crecimiento más importantes en el tejido óseo son el factor de crecimiento transformante β(TGFβ), las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1)8. El TGFβ actúa in vitro favoreciendo la diferenciación y activación de los osteoblastos, mientras que sus efectos sobre los osteoclastos son controvertidos. Las BMP comprenden un subgrupo de la familia del TGFβ compuesto por al menos quince moléculas distintas. Las BMP2, BMP4 y BMP7 son potentes inductores de la osteogénesis que actúan estimulando el Cbfa1 (factor de transcripción osteoblástico)9. Sin embargo, a pesar del efecto osteoinductor que poseen algunos de estos factores de crecimiento, los posibles efectos secundarios que podrían derivarse de su administración sistémica ha limitado su uso, por lo que sólo se han empleado localmente (sobre todo las BMP) para acelerar la consolidación de las fracturas1,8,9. El IGF-1 ha recibido, a pesar de todo, una mayor atención. Se trata de un polipéptido sintetizado fundamentalmente por el hígado en respuesta a la acción de la hormona de crecimiento (GH), que desempeña un papel fundamental en la adquisición y mantenimiento de la masa ósea. Estimula in vitro la actividad osteoblástica y favorece in vivo la aposición perióstica aumentando la densidad mineral y la resistencia ósea. En seres humanos se ha comprobado que los niveles de IGF-1 disminuyen con la edad, tanto en el suero como en el hueso trabecular, y que existe una relación directa entre la concentración plasmática de IGF-1 y la densidad mineral ósea (DMO) en las mujeres postmenopáusicas. De hecho, en el efecto osteoformador de la PTH parece intervenir la producción de IGF-1, que es estimulada por la hormona. Algunos autores han administrado IGF-1 recombinante humano (IGF-1rh) a personas sanas o con diversos procesos (osteoporosis, anorexia nerviosa) durante breves períodos de tiempo (6-7 días). En estos estudios se ha comprobado que la administración de dosis bajas de IGF-1rh provoca un aumento de los marcadores de formación, mientras que dosis mayores aumentan los marcadores de formación y resorción9. Sin embargo, la administración crónica (6-12 meses) de IGF-1rh no fue capaz de modificar significativamente los marcadores bioquímicos de la remodelación ni la DMO en un grupo de mujeres postmenopáusicas sanas o con fractura de cadera9,10. Por lo tanto, la eficacia y seguridad terapéutica de los factores de crecimiento óseos no está suficientemente aclarada. Quizás con el desarrollo de las nuevas técnicas de terapia génica se consiga modular la síntesis local de estos factores haciendo posible su empleo en las distintas osteopatías metabólicas2.
En conclusión, el mejor conocimiento de los mecanismos íntimos que regulan la remodelación del hueso ha permitido desarrollar nuevas moléculas capaces de modular este proceso. A pesar de que en la mayoría de los casos sólo se dispone de estudios in vitro o en animales de experimentación, cabe suponer que en los próximos años algunas de las sustancias que inhiben la maduración (OPG) o la actividad funcional de los osteoclastos (inhibidores de las integrina αvβ3, de la quinasa p60, de la ATPasa o de la catepsina K) podrían ser útiles en el tratamiento de algunas enfermedades que presentan un aumento de la resorción como la osteoporosis o la enfermedad de Paget e incluso en otros procesos como la osteolisis tumoral. También es posible que se desarrollen nuevos fármacos osteoinductores (nuevos factores de crecimiento, o moduladores de los mismos) que podrían sumarse a la PTH y así aumentar nuestro arsenal terapéutico.